HIV疫苗再次折戟：基于腺病毒的四价嵌合疫苗未能在非洲女性中降低HIV-1感染风险

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在南部非洲年轻女性中开展的Imbokodo IIb期临床试验显示，基于腺病毒26的四价嵌合HIV-1疫苗（Ad26.Mos4.HIV）安全性良好，但未能显著降低HIV-1 的感染率。疫苗估计效能（VE[7–24]）为14.10%（p=0.40）。

HIV-1（人类免疫缺陷病毒1型）感染是全球公共卫生问题，特别是在撒哈拉以南的非洲地区，其负担最为沉重。开发有效的HIV-1疫苗是医学界的重要目标，但近40年来的疫苗研究未能展示出持久的保护性预防效果。南部非洲的年轻女性感染HIV-1的风险是同龄男性的三倍，这使得她们成为疫苗研究的重点人群。

研究设计

本研究是一项在马拉维、莫桑比克、南非、赞比亚和津巴布韦进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验。研究对象为18至35岁之间、性活跃且无HIV-1或HIV-2感染的成年女性。参与者随机分配（1:1）接受肌肉注射疫苗（Imbokodo/HVTN 705/HPX2008）或生理盐水安慰剂。

接种具体方案为在第0个月和第3个月接种基于腺病毒26的四价嵌合基础疫苗（Ad26.Mos4.HIV），随后在第6个月和第12个月接种Ad26.Mos4.HIV与磷酸铝佐剂的C型糖蛋白140（gp140）。主要有效性结果是在接种第一剂疫苗后第7个月至第24个月之间预防实验室确诊的HIV-1感染的疫苗效能（VE[7–24]）。

关键人群的接种计划和研究周期

研究结果

1. 疫苗方案未展现显著保护效果

符合方案（PP）人群中，疫苗组和安慰剂组分别有1080名和1108名女性。从首次接种后第7个月至第24个月，疫苗组的HIV-1感染率为3.38例/100人年（95% CI：2.54–4.41），安慰剂组为3.94例（95% CI：3.04–5.03）。疫苗效能（VE[7–24]）的估计值为14.10%（95% CI：-22.00-39.51；p=0.40），表明疫苗在预防HIV-1获得方面未能展现出显著效果。

7-24个月HIV-1感染累积发生率（PP人群）

2. 不同分析人群和时间段中结果一致

研究者进一步分析了改良意向治疗（MITT）和完整免疫集（full immunisation set）人群中的疫苗效能。MITT人群中的疫苗效能VE[7–24]为7.01%（95% CI：-30.31-33.65；p=0.67），VE[0–24]为8.78%，（95% CI：-19.68-30.48；p=0.51），VE[13–24]为-4.65%，（95% CI：-64.38-33.37；p=0.84）。在完整免疫集中，VE[13–24]为6.82%，（95% CI：-49.26-41.83；p=0.77）。这些结果表明，在考虑不同人群和不同时间段后，疫苗方案并未展现出一致或显著的保护效果。

（B）主要（PP）和次要（MITT和完整免疫集）分析人群中HIV-1感染的发生率；

（C）主要和次要分析人群中疫苗效力的估计值

3. 疫苗安全性良好

疫苗组中50.3%的参与者报告了1级或2级局部不良事件，安慰剂组为23.1%。疫苗组有0.8%的参与者经历了3级或4级局部不良事件，安慰剂组的这一数字为0.2%。

疫苗组65.5%的参与者报告了1级或2级系统性不良事件，2.6%出现了3级或4级不良事件；安慰剂组的相应比例为57.8%、1.5%。在疫苗组和安慰剂组中，分别有3.7%和2.8%参与者出现了严重不良事件，但这些事件被认为与疫苗无关。

疫苗组和安慰剂组中各有3名（0.2%）参与者因非主动监测不良事件中断了疫苗接种；疫苗组中有3名（0.2%）、安慰剂组中有1名（0.1%）参与者因主动监测不良事件中断了疫苗接种。

主动监测不良事件概况（全分析集[至少接受一剂研究注射]）

4. 有效暴露前预防（PrEP）和预防暴露后预防（PEP）比例低

对来自1797名参与者的3467份干血斑样本进行了分析，发现来自疫苗组1696份样本中的61份（3.6%）和来自安慰剂组1771份样本中的46份（2.6%）存在可检测的替诺福韦二磷酸（TFV-DP）。含有效TFV-DP浓度的样本在疫苗组和安慰剂组中分别有7份（0.4%）和6份（0.3%）。两组中进行有效PrEP或PEP的风险人年估算百分比均为0.4%。

讨论

本研究在南部非洲年轻女性这一高风险群体中，评估了Ad26.Mos4.HIV疫苗接种方案的有效性和安全性。尽管此前在非人灵长类动物模型中显示出超过90%的保护效果，该疫苗方案在本研究中未能在人类中展现出显著的预防HIV-1感染效能。这强调了从非人灵长类动物模型到人类的转化过程中存在的挑战。疫苗方案显示出良好的安全性和耐受性，且未发现与疫苗相关的严重不良事件，这对于未来的疫苗开发和使用是一个积极的信号。

后续研究需要开发新的疫苗策略，可能包括使用不同的疫苗载体、免疫原或佐剂，探索新的免疫途径，以及更深入地了解疫苗接种后的免疫应答。

参考文献

Gray GE, Mngadi K, Lavreys L, et al. Mosaic HIV-1 vaccine regimen in southern African women (Imbokodo/HVTN 705/HPX2008): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Infect Dis. Published online July 19, 2024. doi:10.1016/S1473-3099(24)00358-X.