仑卡奈单抗III期研究（Clarity AD）安全性结果重磅更新：总体良好，ApoE ε4纯合子应关注ARIA风险

阿尔茨海默病（AD）是一种以认知功能逐渐衰退为特征的神经退行性疾病，主要影响老年人群体，给全球医疗系统、患者及其家庭带来巨大负担。随着人口老龄化，AD的发病率持续攀升，如何有效延缓病情进展成为亟待解决的医学问题。近年研究表明，β-淀粉样蛋白（Aβ）在AD的发病机制中起着关键作用。基于此，靶向Aβ的抗体类药物仑卡奈单抗，逐步进入临床应用。

仑卡奈单抗是一种用于治疗早期AD的抗Aβ单克隆抗体，能够高效结合Aβ原纤维，这些原纤维被认为比单体或不可溶性纤维更具神经毒性。仑卡奈单抗通过清除可溶性Aβ原纤维，减缓大脑中淀粉样斑块的形成及进展。在多个临床试验中，仑卡奈单抗展现出良好的耐受性，尽管也伴随了一定比例的淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）和输液反应等风险。

研究设计

Clarity AD研究是一项为期18个月的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估仑卡奈单抗在早期AD患者中的安全性和有效性。研究对象包括符合美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病学会（NIA-AA）标准的早期AD患者，包括轻度认知障碍（MCI）或轻度AD痴呆患者。所有参与者均需通过淀粉样蛋白PET扫描或脑脊液检测确认存在Aβ病理。

参与者被随机分为两组，以1:1的比例接受每两周一次10 mg/kg剂量仑卡奈单抗或安慰剂治疗。主要的安全性评估指标包括生命体征、体格检查、不良事件、实验室检查以及12导联心电图，尤其关注输液反应和ARIA，其中，ARIA通过磁共振成像进行评估。

研究还包括一个开放标签扩展期（OLE），即在核心研究结束后，所有参与者均有机会接受仑卡奈单抗治疗。在OLE中，继续监测参与者的安全性，包括严重不良事件（SAEs）、死亡率以及ARIA发生率等。

研究结果

基线特征

在Clarity AD核心研究和OLE中，共纳入了1795名参与者，其中核心研究的安慰剂组897名，仑卡奈单抗治疗组898名。在OLE中，共有1612名参与者接受了至少一次仑卡奈单抗治疗，其中898名来自核心研究的仑卡奈单抗组，714名为核心研究安慰剂组转为OLE中的仑卡奈单抗组。参与者的平均年龄为71.5岁，女性占比52.4%，69.3%的参与者携带ApoE ε4基因，其中15.4%为ApoE ε4纯合子。 

总体安全性

在核心研究和OLE阶段，仑卡奈单抗治疗总体安全性良好。在核心研究中，安慰剂组和仑卡奈单抗组的死亡人数分别为7人（0.8%）和6人（0.7%），且均与研究药物无关。在OLE阶段发生了9例死亡，其中4例可能与治疗相关。与ARIA相关的SAEs发生率较低，水肿（ARIA-E）发生率为1.1%，出血（ARIA-H）发生率为0.6%。输液反应相关的SAEs发生率为1.2%。在核心研究和OLE阶段，仑卡奈单抗治疗组所有不良事件的总体发生率为86.2%，其中44.7%的不良事件与治疗相关，7.7%的患者因不良事件中止治疗。

ARIA-E和ARIA-H相关分析

在Clarity AD核心研究和OLE中，ARIA是仑卡奈单抗治疗中最受关注的不良事件，尤其是ARIA-E和ARIA-H。在仑卡奈单抗治疗组中，ARIA-E的发生率为13.6%，其中3.3%的病例出现了症状。ARIA-E的发生率在ApoE ε4携带者中显著更高，为16.8%，其中纯合子患者的发生率高达34.5%；ApoE ε4非携带者的ARIA-E发生率为6.5%。绝大多数ARIA-E病例（81%）在检测后的4个月内通过影像学检查显示恢复正常。

仑卡奈单抗（核心研究+OLE）和安慰剂（核心研究）组ARIA-E发生时间

（A）总体，（B）按APOE4基因型分层 

对于ARIA-H，仑卡奈单抗治疗组的发生率为18.5%，其中有症状ARIA-H发生率1.7%。与ARIA-E类似，ApoE ε4携带者中ARIA-H的发生率更高，尤其是ApoE ε4纯合子患者ARIA-H发生率为39.8%。大多数ARIA-H事件为轻中度，且无症状，仅在少数病例中需要中断治疗。脑出血的发生率较低（0.5%），仑卡奈单抗组接受抗凝剂治疗的患者脑出血发生率为2.7%。

仑卡奈单抗（核心研究+OLE）和安慰剂（核心研究）组的ARIA-H发生时间

（A）总体，（B）仅ARIA-H，（C）ARIA-E并发ARIA-H 

输液反应  

仑卡奈单抗治疗相关的不良事件中，输液反应最常见，在核心研究和OLE中，24.7%的患者出现输液反应，主要表现为发烧和流感样症状（寒颤、全身疼痛和关节疼痛）、恶心、呕吐、低血压、高血压和氧饱和度下降等。大多数输液反应发生在首次输液时（73%），症状多为轻中度（96.5%），且不需要中断治疗，无论是否给予预防性药物，都不会再次发生。 

讨论

仑卡奈单抗治疗过程中ARIA的发生，尤其是ARIA-E和ARIA-H，是治疗的主要风险之一。尽管这些事件多数为轻中度且无症状，但仍需引起临床医生的高度重视。在ApoE ε4携带者中，ARIA的发生率显著升高，特别是ApoE ε4纯合子患者，其ARIA-E和ARIA-H的发生率均高于非携带者。因此，基因型检测在治疗前应作为风险评估的一个重要步骤，对于高风险患者需加强影像学监测和早期干预。此外，研究还发现，使用抗血栓药物（包括抗血小板药物和抗凝药物）的患者发生ARIA的频率较低。这表明，在仑卡奈单抗治疗中合并使用抗血栓药物的患者总体上是安全的。

输液反应是仑卡奈单抗治疗中最常见的不良事件，主要表现为发热、寒颤等轻中度症状。尽管这些反应多发生在首次输液后，但大多数患者能够在继续治疗时避免。

随着未来更多长期数据的积累，仑卡奈单抗的风险管理策略将更加完善，为临床应用提供更加安全和有效的依据。未来的研究应继续关注仑卡奈单抗在更长治疗周期内的安全性和疗效，同时评估不同人群和不同基因型的患者对该药物的耐受性。

参考文献

Honig LS, Sabbagh MN, van Dyck CH, et al. Updated safety results from phase 3 lecanemab study in early Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy. 2024;16:105. doi:10.1186/s13195-024-01441-8.