Nature｜抗PD-1疗法新搭档，节拍化疗在晚期乳腺癌的治疗效果超预期

转移性乳腺癌是乳腺癌患者中预后最差的一类，现有治疗手段包括单药化疗和靶向治疗，但其疗效有限。近年来，免疫检查点抑制剂（ICB）如PD-1抑制剂在多种肿瘤中展现出良好前景，但单药治疗对乳腺癌的疗效仍然有限。节拍化疗通过低剂量高频率的药物给药，展现出抗血管生成和免疫恢复等优势。

近期，一项发表在《Nature Medicine》上的研究，首次采用贝叶斯自适应随机II期临床试验，探讨了节拍化疗联合PD-1抑制剂对转移性乳腺癌患者的疗效，并与传统化疗联合PD-1抑制剂进行了比较，为临床提供了一种新的治疗策略，对改善转移性乳腺癌患者的预后具有重要意义。

一、研究方法

研究采用贝叶斯自适应随机II期临床试验，纳入97例转移性HER2阴性乳腺癌患者，这些患者未接受超过一线标准化疗。患者被随机分配至五个治疗组：(1) 节拍单药长春瑞滨（NVB）组；(2) NVB联合抗PD-1抗体特瑞普利单抗（toripalimab）（BEV 组）；(3) 抗血管生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab）联合NVB和特瑞普利单抗；(4) 传统顺铂化疗联合NVB和特瑞普利单抗（DDP组）；(5) 节拍环磷酰胺、卡培他滨联合NVB和特瑞普利单抗（VEX组）。主要终点是疾病控制率（DCR），次要终点包括无进展生存期（PFS）和安全性。

二、研究结果

1． 疗效评估

●VEX组和DDP组的DCR最高，分别为69.7%（95%CI: 51.7%-85.9%）和73.7%（95% CI: 56.1%-88.7%）。

●VEX组的客观反应率（ORR）最高，为18.5%（95% CI:5.6%-34.1%），其次是DDP组的14.5%（95% CI:3.3%-29.0%）。

● VEX组的疾病控制持续时间最长，达到7.9个月（95% CI:4.0-13.8），明显优于DDP组的3.2个月（95% CI:1.8-5.2）和BEV组的4.5个月（95% CI:2.4-7.5）。

●VEX、DDP和BEV组的PFS优越性概率分别为99.9%、99.2%和99.6%。VEX组的中位PFS最长，达到6.6个月（95% CI:4.0-10.4），其次是BEV组的4.0个月（95% CI:2.4-5.9）。

●在接受PD-1治疗的患者中，54名实现了疾病控制（DCR:62.9%；95% CI:52.5%-72.7%），ORR为11.3%（95% CI:5.4%-18.5%）。

贝叶斯评估，共有97名患者参与五个治疗队列

五个队列治疗后的抗肿瘤活性

根据患者的临床特征进行的亚组分析

2. 安全性

五种治疗方案普遍耐受良好，最常见的不良事件（AEs）包括恶心、中性粒细胞减少和转氨酶水平升高。64名（66.0%）患者出现了任何级别的AEs，其中5.2%的患者出现了3级或以上的AEs。恶心在DDP组中的发生率显著高于其他组（P < 0.001）。托瑞普利单抗未引起任何未被先前报告的毒性。免疫相关AEs在8名（9.0%）患者中出现，包括皮疹、甲状腺功能减退症、免疫介导的肺疾病和免疫介导的心肌炎。

3. 系统性免疫重编程的疗效

在乳腺癌患者中，系统性免疫成分的特定重编程与免疫疗法的疗效密切相关。通过CyTOF分析，研究者发现治疗后响应者和非响应者的系统性免疫成分发生了显著变化。响应者中CD4⁺Tcm（中央记忆T细胞）的数量显著减少，而CD4⁺CD11b⁺CD28⁻T细胞（具有共刺激独立激活和干扰素-γ（IFN-γ）产生特性的T细胞）的数量显著增加。单核细胞亚群的动态变化在响应者和非响应者之间也存在显著差异，特别是在VEX组中，治疗后CX3CR1⁺和HLA-DR⁺单核细胞的比例显著增加。

4. 治疗后系统性免疫重编程的多样性

不同的化疗背景药物对患者系统性免疫特性的影响不同。VEX低剂量化疗特异性地重新调整了患者全身免疫特征，尤其是显著降低了CD4⁺T细胞亚群簇3（CD4⁺Tcm）的频率，同时增加了簇5（CD4⁺CD11b⁺CD28⁻T细胞）的比例。此外，VEX方案显著增加了CCR4在CD4⁺和效应记忆CD8⁺ T细胞表面的表达水平，而DDP方案则未见类似变化。单核细胞亚群的动态变化在各治疗组之间差异显著，特别是与免疫疗效相关的CX3CR1⁺和HLA-DR⁺单核细胞簇在VEX组治疗后显著增加。这些结果表明，VEX化疗可能作为免疫检查点抑制剂治疗中的合适后盾，对乳腺癌患者的免疫系统成分进行了特异性重组。

VEX低剂量化疗特异性重新调整全身免疫特征

a，不同联合治疗后患者全身免疫特征的差异变化。

b，不同联合方案治疗后，簇3（CD4⁺Tcm）和簇5（CD4⁺CD11b⁺CD28⁻T细胞）中T细胞亚群的比例显示出不同的动态变化。

c，不同治疗队列中T细胞亚群上CCR4的差异表达。

治疗后单核细胞（d）和NK细胞（e）亚群的动态变化在三个队列中有显著差异。

f，单核细胞和NK细胞亚群的频率与CD4⁺Tcm和CD8⁺Tem细胞水平相关。散点图显示Spearman相关性及带有95%置信区间的回归线。

三、讨论

在这项研究中，研究人员首次将节拍VEX化疗与传统化疗作为PD-1抑制剂进行了比较，结果显示节拍VEX化疗联合抗PD-1抗体在三阴性乳腺癌亚组尤其表现出明显持久的疗效。研究结果提示了在选择免疫治疗适当骨干药物和开发合理的ICB联合方案方面的重要临床意义，尤其是对于免疫“冷肿瘤”，如乳腺癌。

研究显示，与PD-1/PD-L1抑制剂主要与紫杉醇和/或铂类药物联合使用相比，节拍VEX化疗的组合能够显著提高疾病控制率和无进展生存期，尤其是在三阴性乳腺癌亚组中。然而，对总生存期的影响尚不明确，需要进一步的大样本临床试验来验证其临床效果。在安全性方面，该研究的毒性概况总体上是可接受的，节拍VEX组的患者中仅有5%经历了3级或更高级别的不良事件。

然而，该研究存在一些局限性，如缺乏单独使用节拍VEX化疗或传统化疗作为对照组，使得直接与标准治疗的比较具有挑战性。此外，样本量较小且研究人群异质性较大，包括TNBC和ER+HER2−转移性乳腺癌患者。

结论

总的来说，本研究揭示了节拍VEX化疗与PD-1抑制剂联合治疗乳腺癌的潜力，尤其是在改善疾病控制率和无进展生存期方面，为节拍VEX化疗联合PD-1抑制剂在治疗乳腺癌中的应用提供了初步证据。未来应通过更多的临床试验来进一步验证其安全性和有效性，以及对患者系统免疫特征的动态影响。

参考文献

【1】Mo H, Yu Y, Sun X, et al. Metronomic chemotherapy plus anti-PD-1 in metastatic breast cancer: a Bayesian adaptive randomized phase 2 trial. Nat Med. Published online July 5, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03088-2