信号素（Semaphorins）在类风湿关节炎发病机制中的作用及其治疗潜力

摘要：类风湿关节炎（RA）是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是滑膜炎症和病理性血管生成。信号素（Semaphorins）在内皮细胞功能中扮演关键角色，并且对RA的进一步发展有多种效应。本综述总结了信号素在RA病理中的作用，并探讨了它们在开发新的RA治疗选项中的潜在作用。

RA影响全球人口的2%。RA的发病因素包括性别、年龄和地理位置。RA的病理特征包括非特异性滑膜炎和关节、周围区域和骨骼的破坏。RA可分为血清阳性和血清阴性两个亚类，基于类风湿因子（RF）、抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）和抗羰基化蛋白抗体（anti-CarP）的存在。RA的发病机制尚未完全阐明，但环境因素、免疫紊乱和遗传易感性可能促成慢性炎症的发生。

信号素（Semaphorins）

信号素是一组由30种已知的糖蛋白构成的大家族，它们在细胞的发育、维持和功能中发挥着至关重要的作用。这些分子根据其蛋白质结构域、来源物种和结构特征被分为不同的类别，其中3至7类的信号素在脊椎动物中尤为重要，它们参与了心血管系统的发育和自身免疫疾病的病理过程。信号素通过与神经纤毛蛋白和plexins等跨膜蛋白受体的相互作用来传递信号，这些信号对于调节细胞形态和运动性至关重要。在RA的背景下，信号素通过多种机制影响疾病的进展，包括调节免疫细胞的功能、影响促炎细胞因子的产生以及参与血管生成过程。特别是第3类信号素在RA中的表达降低，而它们在调节血管生成和免疫反应中的作用表明这些分子可能成为RA治疗的新靶点。此外，研究还发现，通过抑制这些分子的受体，可以调节滑膜成纤维细胞的反应，从而为RA的治疗提供了新的策略。

第3类信号素结合的受体是plexin A型受体以及NRP-1和NRP-2辅助受体。抑制这些受体可以调节滑膜成纤维细胞（FLS）的反应。SEMA4A与plexin B1、TIM 2和D1受体结合。抑制上述受体会导致类风湿关节炎滑膜成纤维细胞（RASFs）中IL-6的表达增加。SEMA5A与plexin A1和plexin B3相互作用；这一过程诱导滑膜液细胞（SFs）释放炎症化合物：IL-6、IL-8和基质金属蛋白酶（MMPs）。通过抑制这些受体，可以阻断SF的刺激。SEMA7A的作用是通过β1整合素和plexin C1介导的。这些受体在RA患者中增加。通过阻断它们，也可以阻断细胞因子的分泌。

信号素在RA发病机制中的作用。白细胞介素6（IL-6）、白细胞介蛋白8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血管内皮生长因子（VEGF）、干扰素-γ（IFN-γ）、神经纤毛蛋白1/2（NRP-1/2）、金属蛋白酶（MMPs）、白介素17（IL-17）、滑膜成纤维细胞（SF）。

滑膜关节的血管生成和破坏

血管生成在RA早期阶段起着关键作用，特别是在滑膜组织增殖和形成肉芽组织的过程中。滑膜成纤维细胞（SFs）在生理上为关节提供营养并参与关节重塑，而滑膜基质成纤维细胞样细胞（FLSs）则负责释放基质金属蛋白酶（MMPs）、蛋白聚糖酶和其他促炎细胞因子，这些因子破坏软骨和细胞外基质。炎症促进血管生成，这可能增强组织炎症并促进组织生长。抑制血管生成可能减少炎症并改善RA在滑膜组织中的进展。信号素在这一过程中扮演着双重角色，一些促进血管生成，而另一些则抑制该过程。特别是，SEMA3被认为是血管生成的重要调节因子，SEMA3A在小鼠哮喘模型中的注射防止了细支气管和微血管的白细胞浸润，并且减少了微血管的浓度。SEMA3E在动物模型中降低了血管生成标志物，如VEGF。此外，SEMA7A通过多种机制促进血管生成。对信号素在血管生成中作用的进一步研究可能有助于开发自身免疫疾病的新治疗剂。

信号素在RA治疗中可能的用途

1.第3类信号素

研究表明，与未分化关节炎患者相比，RA患者的滑膜组织中第3类信号素的表达降低，特别是SEMA3B和SEMA3F的mRNA表达显著减少。此外，与自限性RA患者相比，持续性RA患者的SEMA3B、SEMA3C、SEMA3F、SEMA3G和神经纤毛蛋白-1（NRP-1）的mRNA表达进一步下调。SEMA3A作为一种免疫调节剂，通过诱导T淋巴细胞产生抗炎细胞因子IL-10来发挥作用，同时降低多种促炎细胞因子的表达，如IL-17和IFN-γ。在另一项研究中，SEMA3A的过表达在胶原诱导的模拟关节炎小鼠模型中减少了抗胶原IgG的产生，并抑制了IFN-γ和IL-17的产生。SEMA3A治疗还显著减少了狼疮性肾炎小鼠模型中的肾脏损伤，并延迟了蛋白尿的发作，提高了生存率。此外，SEMA3A增加了巨噬细胞和T细胞的分化。一个名为截短型SEMA3A的SEMA3A衍生物，通过诱导调节性细胞因子如IL-10和TGF-β的表达，并减少促炎细胞因子的分泌，可能成为恢复免疫稳态的潜在治疗剂。

SEMA3A作为免疫调节剂的重要性

2.第4类信号素

RA患者血清和滑膜液中SEMA4D水平升高，与C反应蛋白（CRP）水平和疾病活动评分28（Disease Activity Score 28-DAS28）呈负相关。此外，SEMA4D与ADAMTS-4（一种促进软骨降解的酶）相互作用，后者在RA患者中的浓度高于健康个体。SEMA4D还与全局关节炎评分和CRP水平直接相关。SEMA4D可增加单核细胞产生TNF-α和IL-6，这些细胞因子通过提高RANKL产生来诱导成骨细胞生成。抗SEMA4D抗体能够下调TNF-α和IL-6，减少病理性血管生成和滑膜炎症浸润。SEMA4D可能作为RA放射学进展的预测指标。研究还探讨了第4类信号素与其他RA指标之间的联系，包括DAS28和CRP水平。

4类信号素在类风湿性关节炎（RA）中的作用。缩写：C反应蛋白（CRP）；疾病活动评分28（DAS28）；成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）

3.第5类信号素

SEMA5A在RA患者的血清和滑膜巨噬细胞（SMs）中表达水平升高，它通过与炎症细胞上的plexin-A1和plexin-B3功能性受体结合，促进炎症因子的释放，包括IL-6、IL-8和基质金属蛋白酶（MMPs）。此外，SEMA5A还能减少滑膜液细胞（SFs）的凋亡和铁死亡，通过激活PI3K-AKT-mTOR信号通路来增加GPX4的水平，从而抑制铁死亡。SEMA5A还通过促进T细胞和自然杀伤（NK）细胞的增殖和活化，以及它们分泌的促炎因子，对RA的发病产生显著影响。研究还表明，SEMA5A在血管生成中发挥作用，通过缺失TSP-1结构域的SEMA5A构建体减少了血管生成和炎症介质的水平，并增加了抗炎细胞因子IL-10的表达。这些发现表明SEMA5A的TSP-1结构域在其RA中的病理功能中起着关键作用。

4.第7类信号素

SEMA7A通过调节T细胞和单核细胞之间的相互作用参与初级免疫反应。研究发现，可溶性SEMA7A能够调节T细胞和单核细胞的细胞因子分泌，增强了TNF-α和IL-6等在RA进展中起作用的细胞因子的产生。实验模型显示，阻断SEMA7A与β1整合素的信号传递显著减少了RA的症状。此外，血清和滑膜液中的可溶性SEMA7A水平与RA的活动性和进展指标（如DAS28、CRP和RF水平）显著相关。这些发现表明，SEMA7A可能成为抵消RA进展的治疗靶点。研究还关注了SEMA7A在增加IFN-γ、IL-17、IL-22和Th17/Tc17等细胞因子产生中的作用，以及通过β1整合素阻断减少SEMA7A诱导的细胞因子分泌的机制。

结论

RA是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是关节组成组织的炎症。细胞之间的异常相互作用、炎症介质、抗体和信号传导途径导致免疫系统异常激活，从而导致临床变化的发展。近年来的研究表明，信号素在RA的发展中扮演重要角色，它们通过影响免疫应答细胞、促炎介质的合成和血管生成来调节RA的发病机制。3-7类信号素似乎是调节RA炎症过程的重要化合物，也可能是RA治疗的新靶点。然而，这需要进一步的研究。动物模型的结果是有希望的，表明未来的研究可能会为RA患者开发出新的治疗方法。但是，要彻底了解信号素在RA发病机制中的作用，还需要进行许多临床研究。

参考文献

【1】Rosik J,Kulpa J,Szczepanik M,Pawlik A.The Role of Semaphorins in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis.Cells 2024,13,618.https://doi.org/10.3390/cells13070618 https://www.mdpi.com/journal/cells