《妊娠期肝内胆汁淤积症( 2022 )》指南要点解读

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是由激素、遗传、环境等多因素导致的妊娠期并发症，通常表现为皮肤瘙痒和血清总胆酸（total bile acid，TBA）浓度异常。2022年英国皇家妇产科医师学会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）在《妊娠期肝内胆汁淤积症（2011版）》的基础上回顾了最新的文献，再次总结了相关循证医学证据，发布了新版指南［1］，现将其要点解读如下。

A级推荐

推荐轻度ICP孕妇（TBA 19～39μmol/L）在孕40周以前终止妊娠或继续密切随访，中度ICP孕妇（TBA 40～99μmol/L）在孕38～39周终止妊娠，重度ICP孕妇（TBA≥100μmol/L）在孕35～36周终止妊娠。如有其他危险因素，应综合考虑。

C级推荐

仅对临床症状不典型、有其他合并症或早发的重度ICP孕妇，进行额外的实验室和影像学检查，其他情况下不推荐进行。产后肝功能没有及时恢复正常的孕妇，建议进行进一步的检查。

D级推荐

①妊娠期出现无皮损的瘙痒症状，TBA≥19μmol/L，可以考虑诊断ICP；

②极重度、极早发和非典型症状的疑似诊断病例，应该与肝脏科医生进行会诊讨论；

③如果产后4周内瘙痒消失、肝功能和TBA水平恢复正常，则可以明确ICP诊断；

④ICP会增加双胎孕妇发生死胎的风险；

⑤胎儿超声和电子胎心监护不能预测和预防ICP的死胎发生。

妊娠期肝内胆汁淤积症的临床表现

指南推荐

瘙痒是ICP主要的首发症状，病程中可能缓解，也可能加重，甚至影响睡眠。

解读

瘙痒通常范围较大，不局限于某一特定的部位，可出现于手掌、脚掌，瘙痒的程度不一，通常夜间加重，甚至导致失眠，但和血清TBA水平高低无关［2，3］。浓茶色尿、白陶土样便等胆汁淤积的症状在ICP患者中较少报道［4］。如果患者的维生素K吸收受损可能出现脂肪泻。黄疸的发生率较低，约为ICP孕妇的1%［5］，且程度较轻。

妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断

指南推荐

孕妇若无皮肤破损的瘙痒，血清TBA＞19μmol/L，则可以诊断ICP。如果在产后瘙痒症状消失，血清TBA水平也恢复正常，则可以进一步明确诊断。

解读

ICP是排他性诊断，医生应首先询问病史和进行体格检查，排除其他原因导致的瘙痒和肝功能异常。如果瘙痒部位无皮损或仅有抓痕，则可根据血清TBA和肝功能检查结果进行诊断。如果出现顽固性瘙痒或伴有皮损（湿疹可在ICP患者身上出现），应复查肝功能和TBA，寻找其他潜在病因。如果孕期瘙痒自行消失、TBA和肝功能水平都恢复正常，则可以排除妊娠期瘙痒或ICP的诊断。

2015版中国指南将空腹血清TBA≥10μmol/L作为诊断ICP的标准，TBA≥40μmol/L即诊断为重度［6］。但RCOG认为非空腹情况下更易检出血清TBA的最高水平，且更方便，这样对于预防不良妊娠结局的发生更有临床意义。Mitchell等［7］的研究发现，非空腹的血清TBA浓度参考值范围上限为18μmol/L，TBA＜19μmol/L时死胎风险不会增加。另外，目前的荟萃分析和临床研究结果也表明，死胎的发生与丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）的水平无关，而与血清 TBA 的最高浓度有关［8］。因此根据血清TBA的高低和死胎的风险将ICP分级如下，见表1。

皮肤瘙痒、肝功能异常和血清 TBA 升高都是非特异的临床表现，均可由多种原因引起，因此临床医生应该进行严格的病史询问和体格检查，并注意鉴别诊断：如由药物反应、过敏反应、荨麻疹等引起的皮肤瘙痒，由子痫前期、其他肝脏疾病、抗生素等药物反应、病毒感染引起的肝脏功能异常［9］。

其他辅助检查

指南推荐

不推荐常规进行其他实验室和影像学检查。如果孕妇症状不典型、是早发的重度 ICP、有其他伴随症状或合并症，则需要进行额外的检查。

解读

2011版RCOG指南［10］推荐常规行病毒学、自身免疫抗体检查和肝脏超声，以排除其他疾病。但最近的一项回顾性研究发现，在进行这些检查后，通常也无法找到导致瘙痒和肝功能异常的其他原因［5］。因此不再推荐常规进行这些检查。只针对无ICP典型临床表现，且诊断尚不明确的孕妇，如出现转氨酶明显升高、孕早期和孕中期的早发型ICP、生化指标迅速升高、肝脏衰竭、急性感染和产后没有恢复正常等情况，才进行其他辅助学检查。

多项队列研究［11，12］发现，单纯ICP孕妇的凝血酶原时间（prothrombin time，PT）在正常范围内。因此，对于单纯的ICP患者，不推荐常规进行凝血功能检查。根据患者的实际情况，如果疑似出现了肝脏合成功能或脂肪代谢功能受损，则可以考虑该检查。孕妇若在孕早期或孕中期出现皮肤瘙痒、肝功能和TBA异常，尤其是在孕早期，则很有可能存在基因的易感倾向或合并其他疾病。这种情况应该和肝脏专科医生进行病例讨论，选择合适的检查和治疗方法。在产后若瘙痒症状未消失、血清学检查未恢复正常，则应该考虑将患者转至肝脏专科治疗。

孕产妇及围产儿风险

01  孕产妇风险

指南推荐

告知ICP孕妇罹患子痫前期和妊娠期糖尿病的风险更高，应该监测血压和尿常规，并做好糖尿病筛查。

解读

ICP孕妇发生子痫前期的风险更高（OR 3.7，95%CI 3.2～4.3）［8］，临床医生应该持续监测其血压和尿液检查，以便及时发现和诊断子痫前期。一项纳入超过5000例ICP患者的荟萃分析结果表明：ICP孕妇罹患妊娠期糖尿病的风险更高（OR 2.4，95%CI 2.1～2.8）［8］，建议这类人群通过改变饮食和运动习惯控制血糖，进行血糖监测，减少并发症的发生。另外，一项瑞典的队列研究发现，ICP患者产后罹患胆结石等肝胆疾病的风险更高（HR 2.62，95%CI 2.47～2.77）［13］，罹患糖尿病、甲状腺疾病、银屑病、炎症性关节炎、克罗恩病等免疫相关疾病的风险也略升高（HR 1.28，95%CI 1.19～1.38）［14］，但是这些肝脏和免疫疾病的发病率均较低，因此不推荐对ICP孕妇产后进行常规随访。

02  死胎风险

指南推荐

单纯ICP而无其他并发症的单胎孕妇，当血清TBA＞100μmol/L时，死胎风险会相应增加。双胎妊娠会增加ICP的死胎风险。

解读

死胎是ICP患者面对的最主要问题，其发生的病理生理机制尚不清楚，但有研究认为是胆汁酸引起胎儿心律不齐导致急性缺氧或胎盘血管痉挛导致的［15］。单胎孕妇的死胎发生和最高TBA有关而与ALT无关［8］。一项系统综述和荟萃分析研究发现，只有在血清TBA≥100μmol/L时，死胎风险才会明显升高，见表2［8］。

若血清TBA19～39μmol/L，则死胎风险不会增加；若血清TBA40～99μmol/L，则死胎风险在孕39周后增加；若血清TBA≥100μmol/L，则死胎风险整体明显升高。如果ICP孕妇还有其他高危因素或者并发症（如妊娠期糖尿病、子痫前期、多胎妊娠），则死胎风险会进一步增加，临床医生应充分考虑这些情况以决定终止妊娠的时机。

多胎妊娠发生死胎等不良妊娠结局的病因较复杂，但可以明确的是其发生死胎的风险是高于单胎妊娠的［16］。一项中国的回顾性研究发现，双胎ICP孕妇的死胎率明显高于单胎（3.9% vs 0.8%，aOR 5.57，95%CI 2.00～16.6），分层分析显示，TBA10～39μmol/L的死胎率为3.3%，≥40μmol/L的是5.1%，双胎ICP的死胎发生于33～35周，而单胎ICP的死胎发生于36～38周［17］。

03  其他风险

指南推荐

告知中、重度ICP的孕妇，其发生自发性和医源性早产、羊水粪染和新生儿转入ICU的风险更高。

解读

一项纳入了超5000例ICP孕妇的荟萃分析显示，TBA≥40μmol/L的ICP孕妇发生自发性早产（OR 3.47，95%CI 3.06～3.95）和医源性早产（OR 3.65，95%CI 1.94～6.85）的风险更高（医源性早产可能是由于临床医生对ICP的积极处理所致）［8］。37周前早产的ICP患者比例与其TBA水平呈正相关：TBA＜40μmol/L的孕妇有16.5%发生早产，TBA40～99μmol/L的孕妇19.1%发生早产，TBA≥100μmol/L的孕妇30.5%发生早产。

这项研究还发现，ICP孕妇发生羊水粪染的风险也更高（OR 2.60，95%CI 1.62～4.16）［8］。英国产科监控系统（UK Obstetric Surveil-lance System，UKOSS）的研究结果显示，TBA≥40μmol/L的ICP孕妇发生羊水粪染的时间比健康孕妇更早，通常在孕35～38周［18］。ICP患者的新生儿入住NICU的风险轻度升高（OR1.47，95%CI1.03～2.10）［8］。

产前管理

01  孕妇的监测

指南推荐

所有出现瘙痒和首次发现TBA升高的孕妇，都应该在1周后复查TBA，然后才进行诊断和相应的处理。

解读

根据ICP的转归，如果TBA≥100μmol/L，则应重新诊断为重度ICP；如果TBA下降，监测和随访的频率可以做相应降低；如果瘙痒症状自行消失，生化指标也恢复正常，则应重新考虑是否为其他疾病而非ICP。轻度ICP（TBA19～39μmol/L）孕妇建议在38周前每周进行1次检测，以明确分娩时机；中度ICP（TBA40～99μmol/L）孕妇应该每周进行1次检测，尤其是在接近孕35周时，一旦发现TBA≥100μmol/L，则会影响分娩时机的选择；重度ICP（TBA≥100μmol/L）的孕妇，TBA的水平不再作为影响分娩时机选择的因素，因此不需要再常规复查。

02  胎儿的监测

指南推荐

胎儿超声、胎心监护和生物物理评分并不能预测和预防ICP的死胎发生。ICP孕妇应密切关注胎动，如感异常需立即就医。

解读

ICP孕妇可能随时突然发生胎死宫内，且常规的胎儿监护措施都难以预测［19］。研究表明，即使密切监测胎儿情况，进行超声检查、生物物理评分和胎心监护，也有可能发生死胎［17，20～22］。

药物治疗

指南推荐

目前尚无证据证明药物治疗能降低TBA水平或改善母儿结局［23］。

解读

ICP的药物治疗主要是针对缓解母亲的瘙痒症状。

润肤乳

虽然润肤乳不是药用产品，而且缺乏高质量的临床研究证据，但是其缓解瘙痒症状的效果是公认的，目前也无不良反应的报道。

抗组胺药

氯苯那敏在ICP孕妇中的止痒效果，可能更多的是来自于镇静的副反应而非抗组胺作用。根据氯苯那敏在妊娠期发热等其他疾病中的研究，没有不良反应报道。其他抗组胺药如氯雷他定、西替利嗪也可用于孕妇，但都没有镇静作用。

熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）

RCOG指南认为UDCA最佳使用时机和剂量目前尚不明确，不推荐常规使用。2015版中国指南将其作为一线治疗药物，但最新的随机对照研究（RCT）结果显示，UDCA其仅能轻微改善瘙痒症状［3］。况且，其作用机制尚不清楚，且没有明确的TBA水平或瘙痒评分界限指导适用人群［23，24］。一项纳入4个RCT的荟萃分析发现，UDCA可以减少37周前自发性早产（aOR 0.46，95%CI 0.25～0.86，P=0.015）但不能减少死胎的发生［25］。另一项研究也发现，对于TBA≥40μmol/L的孕34～36周的孕妇，UDCA能减少早产的发生，虽然其对于早产儿是否有保护作用尚不明确［26］。在一项大样本RCT中，UDCA治疗组的TBA水平反而更高，这可能因为目前的实验室检查无法区别内源性胆酸和外源性胆酸［23］。因此UDCA不能作为降胆酸的推荐药物。

维生素K

如果孕妇出现脂肪泻，则应该行凝血功能检查，如有异常可以考虑使用维生素K治疗（使用水溶性维生素K，10mg/d）［27］。

其他药物

除研究用药和专家的个性化治疗外，不推荐对ICP孕妇使用其他药物治疗。有利福平用于治疗ICP的病案报道［28，29］，但是其效果缺乏RCT研究的证据支撑。

终止妊娠

01  终止妊娠的时机

指南推荐

临床医生应该根据患者的TBA水平和其他危险因素，评估死胎风险，选择合适的终止妊娠时机。

解读

中国2015版指南推荐轻度ICP孕妇在孕38～39周左右终止妊娠，但RCOG认为，这类孕妇死胎风险相比于健康孕妇没有增加，因此其在密切监护下可继续妊娠至孕40周。中国指南推荐TBA≥40μmol/L的孕妇在孕34～37周终止妊娠；而RCOG根据死胎风险进一步分层，建议中度ICP孕妇（TBA 40～99μmol/L）在孕38～39周终止妊娠，重度ICP孕妇（TBA≥100μmol/L）在孕35～36周终止妊娠。

有其他妊娠并发症（如子痫前期、妊娠期糖尿病、多胎妊娠）的孕妇，其发生死胎的风险更高，应该综合考虑终止妊娠的时机。虽然目前的支撑证据并不充足，不良围产结局的风险也不明确，但是很多国家都选择积极处理ICP，即在孕38周前终止妊娠。队列研究表明，积极处理可以降低死胎的发生率［30，31］，但是如何确定具体的分娩时机还缺乏有力证据。

02  终止妊娠的方式

指南推荐

ICP并不影响终止妊娠的方式，可以根据患者意愿和临床实践进行选择。

解读

ICP并不会增加助产率和剖宫产率［32］。应该根据患者情况和临床指征选择合适的分娩方式，如果决定提前终止妊娠，应首先考虑引产，如果有剖宫产的指征才可行剖宫产术。目前尚无证据表明ICP孕妇需要使用特殊的麻醉方式［33］。

03 

产时监护

指南推荐

TBA≥100μmol/L孕妇应在产时持续进行电子胎心监护。TBA＜100μmol/L的孕妇，需要结合其他并发症和实际情况进行选择。

解读

中重度ICP容易出现羊水粪染，子痫前期、妊娠期糖尿病、多胎妊娠等并发症会增加不良围产结局的发生，这些情况都有必要产时进行持续胎监。既往病例对照研究和队列研究结果都表明，ICP孕妇的产后出血风险并不会升高，因此第三产程不需要特殊处理［32，34］。妊娠期瘙痒症和ICP孕妇的产前管理和终止妊娠时机总结见图1。

产后管理

指南推荐

在产后4周内瘙痒症状消失、肝功能和TBA水平恢复正常，可以明确ICP的诊断。

解读

大多数的ICP孕妇的瘙痒症状会在产后几小时至几天内消失。没有合并症的单纯ICP孕妇，产后的情况通常较好，在产后4周应复查肝功能和TBA，确保其恢复正常水平［34］。如果产后6周仍然存在瘙痒症状和肝功能、TBA异常，应该考虑其他的诊断，必要时转诊至肝脏科医生处。如果有ICP病史的女性既往服用含雌激素的复合避孕药时发生过胆汁淤积，建议其以后使用仅含孕激素的避孕药或不使用激素避孕药。另外，应告知其下次妊娠发生ICP的风险更高，在建档时，应该进行肝功能和TBA的基线检查，后续根据临床指征复查［35，36］。

综上所述，临床诊疗过程中如有疑似ICP的病例，应详细询问病史和明确鉴别诊断，排除其他原发疾病后，根据瘙痒和TBA水平进行诊断和分级。死胎是ICP面临的最大的问题，目前没有有效的治疗药物，UCDA仅能改善瘙痒症状和减少早产发生。因此需要根据TBA水平和死胎风险选择合适的时机终止妊娠。ICP孕妇产后应随访症状和TBA水平，进一步明确诊断。

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