男性迟发性性腺功能减退症（LOH，男性早衰）预防治疗最新专家共识（下）

第三章 雄激素制剂的分类及特点

历史上，T最早于1935年被人工合成，随后不久便被用于临床，是临床上使用最早的激素之一；20世纪50年代，T埋植剂、庚酸睾酮和环丙酸睾酮等肌注制剂也相继问世。

到20世纪70年代，口服有效的十一酸睾酮开始应用于临床；90年代，长效的十一酸睾酮酯注射液（茶籽油溶剂）、阴囊皮肤T贴剂、非阴囊部位的T贴剂及T凝胶等透皮吸收制剂相继应用于临床；随后，经颊黏膜吸收的T片剂及更长效十一酸睾酮酯注射液（蓖麻油溶剂）也应用于临床。

雄激素制剂是治疗雄激素缺乏症的重要药物，种类较多，各种类型有不同的特点，适合的人群各有侧重。目前观点认为，临床上应尽可能使用天然T制剂来进行TST，而不是使用人工合成雄激素制剂。这是由于人体内仅特定器官能够直接利用T，而其他一些器官则需要将T转化为5α-DHT或E2等活性形式从而加以利用。天然T可以使T和其活性代谢产物之间达到生理平衡，使机体最大限度从TST中受益，同时最大限度减少不良反应。

一、按化学结构分类

T和其他所有雄激素类药物一样，均由基本结构雄甾烷演变而来。T的生物学活性是由雄甾烷决定的，包括3号位上的酮基、4号位上的双键和17号位上的羟基。睾酮制剂根据化学结构的差异，主要分以下三类。

（一）第一类

睾酮第17β-位羟基上的氢原子被1个长链脂肪酸基团所酯化。用长链脂肪酸对T酯化后，随碳链的增长，分子的极性变小，就越易溶于油剂；这样，溶于油剂的T衍生物可在进入人体后缓慢地释放到血液循环中。一旦被吸收，侧链被酯酶水解，释放出具有T和生物活性的FT，通过与内源性T一样的途径被代谢。酯化的碳链越长，作用越持久。庚酸睾酮和丙酸睾酮曾经是应用最广泛的17β-位羟睾酮酯的雄激素注射液。丙酸睾酮每周需要注射2~3次；庚酸睾酮（TE）则可间隔2~3周肌注1次。目前常用的十一酸睾酮（TU）可延长到4周肌注1次。TU还可以口服，其胶囊制剂随高脂食物一起口服后，大约10%的药量能与乳糜微粒一同通过小肠淋巴管吸收，随后直接进入体循环，绕过了肝脏的“首关效应”，在体内T可达到生理浓度并减少对肝脏的毒副作用。

（二）第二类

睾酮第17α-位被甲基化。17α-位甲基化形成的T衍生物，代表药物为甲睾酮和氟羟甲睾酮。1935年合成T不久后便合成了17α-甲基睾酮。口服后自门静脉入肝，由于17α-位的甲基化改变，导致肝脏对其分解减少，故服用后可达到一定的血药浓度。长期使用导致肝药酶增高、胆汁淤积和紫癜。氟羟甲睾酮除了含有氟原子和羟基外，同样包含17α-位甲基。该化学修饰使得氟羟甲睾酮成为一种非常有效的口服雄激素药物，但17α-位甲基化同样带来了肝脏毒性。事实上，所有17α-位甲基化的雄激素制剂均可能导致肝毒性，已逐渐被临床弃用。

（三）第三类

对睾酮的A、B、C环进行修饰，修改甾体的环结构，如美睾酮。美睾酮来源于T的5a-还原产物5α-DHT，从结构来讲单纯地修饰了环结构。美睾酮作为5a-DHT的衍生物，口服吸收后同样不被肝脏代谢，而且从药理学上它只能补偿5α-DHT缺乏相关机体功能，但是不能补偿T的即刻效应，也不能通过芳香化作用转化为雌激素。因此，美睾酮并不具有TST的所有生理作用，不推荐作为TST药物。

二、按给药方式分类

2015年EAU男性性腺功能减退症指南推荐的雄激素制剂，按给药途径不同可分为：

口服T、肌内注射T、T凝胶或经皮给药T、舌下用T、口腔用T和皮下埋植T等制剂，它们都有各自的特点和适应证。

1.口服睾酮

（1）十一酸睾酮胶丸（TU capsules）：国内现有默沙东公司生产的十一酸睾酮胶丸（商品名安特尔）及由浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产的十一酸睾酮软胶囊（商品名诺仕），化学名为17B-羟基雄甾－4-烯－3-酮十一烷酸酯。此药物为T的十一酸酯，是T的衍生物。溶于油剂后装入软胶丸，每粒重40mg，其中里占63%，故每一粒胶囊含T为25mg.储存方便，在30℃以下避光保存于铝箔板包装中即可，不需要冷藏，有效保质期达36个月。因其含有脂肪链，故可通过淋巴液的脂类输送，经胸导管最后到达体循环，避免了经肝脏的首关代谢和肝毒性。口服胶丸携带方便，剂量可随时调整，停药后作用迅速消失，不存在长期不良反应。口服TU胶囊最适合于自身尚能部分合成与释放T的患者；

另外，对于存在凝血功能障碍不能进行肌内注射或因故不能到医院接受注射治疗的患者也是其适应证。口服TU胶囊的缺点是食物中无脂肪时吸收较差，需与含高脂肪的食物一起进食，食物中含有19g脂肪可保证T充分吸收。单剂口服后2~6小时血浆T达到峰值，可在较高水平维持至少8h,10h后降低到服药前水平，因此该制剂每天需要多次给药，2015年EAU制定的男性性腺功能减退症指南推荐每6小时用药一次。一般认为，目前TU胶丸可作为LOH患者TST的首选药物。

【用法和用量】一般情况下，剂量应根据每个患者对药物治疗反应情况进行适当调整或遵医嘱。通常起始剂量每天120~160mg（如安特尔，3~4粒）连续服用2~3周，然后服用维持剂量，每天40~120mg（如安特尔，1~3粒）。本品应在用餐时服用，如有需要可用少量水吞服，必须将整个胶丸吞服，不可咬嚼。可将每天的剂量分成两等份，早晨服一份，晚间服一份。如果胶丸个数不能均分为两等份，则早晨服用胶丸个数较多的一份。

【不良反应】①良性肿瘤、恶性肿瘤和非定性肿瘤（包括囊肿和息肉）：良性前列腺增生、临床未被检测出的前列腺癌进展；②血液和淋巴系统疾患：红细胞增多症；③代谢和营养紊乱：液体和盐潴留；④精神紊乱：抑郁、紧张感、情绪困扰、性欲增强、性欲减退；⑤胃肠道紊乱：恶心、腹泻、腹部不适、腹痛；⑥肝胆病症：淤胆型黄疸；⑦皮肤和皮下组织疾患：瘙痒，多毛、痤疮；⑧肌（与）骨骼及结缔组织疾患：肌痛、骨骺早闭；⑨血管疾患：高血压；⑩肾和泌尿疾患；泌尿疾病；⑪生殖系统和乳腺疾患：男子乳房女性化、少精、无精子、阴茎持续勃起症、勃起频率增加、加速性成熟、阴茎增大；⑫体检：肝功能异常、PSA升高、血红蛋白升高、血细胞比容升高、血脂异常。

【禁忌】已确诊或怀疑为前列腺癌或乳腺癌的男性；对本品中的任何成分过敏者；妊娠妇女。

【注意事项】

患者如患有隐性或显性心脏衰竭、肾功能不全、高血压、癫痫、偏头痛（或有上述病史）应定期做检查，因为雄激素可能偶尔会诱发液体潴留。建议长期治疗患者进行肝功能检查。

肝功能损伤患者慎用。良性前列腺增生的男性患者中，与前列腺病症相关的主诉可能增加。

骨转移患者的高钙血症和高钙尿症状可能会加重。建议这类患者定期监测血清T浓度。

所有患者在开始使用本品治疗之前均应进行详细的体检以排除患前列腺癌的可能。

由于T可能促进亚临床前列腺癌的生长，因此在治疗过程中必须每年按照医生建议的方案检查前列腺（直肠指诊和PSA评估），老年患者和高危人群（有临床因素或家族遗传因素的患者）应每年检查两次。曾有报道指出对于一些男性患者特别是存在肥胖症或慢性肺病等危险因素的人群，使用T可能引发睡眠呼吸暂停综合征。如发生与雄激素相关的不良反应，应立即停药。待症状消失后，再服用较低剂量。

2.肌内注射睾酮

（1）睾酮酯注射液：常用制剂包括十一酸睾酮注射液（TU）、庚酸睾酮注射液（TE）和环戊丙酸睾酮注射液（TC），都为T衍生物。

睾酮注射液价格便宜，注射间隔较长，没有严重不良反应。缺点是需要到医疗机构进行深部肌内注射，且患者会出现注射局部不适感。目前国内使用的TU注射液由浙江仙琚制药股份有限公司生产，商品名思特珑，注射后2~3天内血清T水平达到峰值浓度，依据T注射剂量不同峰值浓度可能会超过生理浓度上限，以后逐渐下降，可维持血清T在正常参考值范围之内长达3周。缺点是用药后血清T浓度的波动幅度较大，可能会引起患者情绪和症状的明显起伏，且发生不良反应时无法立即撤药。由于所用溶剂未载入欧盟药典，未被EAU男性性腺功能减退症指南所推荐。TU注射液原则上不推荐作为LOH长期TST制剂。庚酸T和环戊丙酸T是既往应用最广泛的雄激素注射剂，临床上具有同等的作用期间和治疗有效性。庚酸T和环戊丙酸T相对于注射TU作用时间均较短，每2周注射一次，用药后体内T水平可能波动，且同样存在发生不良反应时无法立即撤药的问题，原则上不推荐作为LOH长期TST 制剂。

【用法和用量】十一酸睾酮注射液（思特珑），肌注，250mg/月，特殊情况下（如用于再生障碍性贫血患者时），可增加到500mg/月；庚酸T，肌内注射，150~200mg/2周；环戊烷丙酸T，肌注，75~100mg/周。

【不良反应】注射部位可出现疼痛、硬结、感染及荨麻疹。其余不良反应与口服T制剂相似。

【禁忌】前列癌、乳腺癌及药物成分过敏者禁用。

【注意事项】发生严重不良反应时，应立即停止治疗，观察后调整药物剂量。用药期间同时要监测红细胞、肝功能、PSA水平。65岁以上老年人，缺血性心脏病、前列腺增生症、高血压、DM、癫痫、三叉神经痛、肝功能不全患者慎用。有水肿倾向的肾脏病、心脏病和高血压患者慎用。有肿瘤骨转移、未经治疗的严重睡眠呼吸暂停综合征、凝血功能障碍的患者也应慎用。

（2）长效睾酮注射液：商品名为耐必多（Nebido），由德国拜耳先灵公司生产。是全球上市的第一种用于TST的长效注射液，目前尚未在中国获得批准上市。其主要活性成分是TU,250mg/ml，蓖麻油作为溶剂。Nebido又被称储库型注射剂。

它缓慢注射到臀部肌肉，形成了一个药物池。T逐步从药物池释放进入血液。通常每隔10~14周注射一次，注射频率取决于患者个人的血清T水平。普通注射剂平均每年需注射22次，而Nebido一年仅需注射4次，不需要经常注射，可使患者体内T血浓度维持在正常生理范围内，因而更受患者欢迎，被国外多个指南推荐为LOH患者的TST用药。该药的缺点是在发生不良反应的情况下无法及时撤药，需要大剂量（4ml）肌注，有极少患者在注射后立即出现咳嗽反应。

【用法和用量】

臀部肌内注射，1000mg肌注，6周后1000mg肌注，随后1000mg/10~14周。

【不良反应】

有极少患者在注射后立即出现咳嗽反应，机制不详。其余不良反应与口服T制剂相似。

【禁忌】前列腺癌、乳腺癌及药物成分过敏者禁用。

【注意事项】同其他T注射剂。

3.口腔用睾酮

商品名StriantTM，哥伦比亚公司生产。其为单层凸形片剂，可迅速黏附在牙龈与上唇交界处。当和唾液接触后，本品软化成凝胶状，可持续在12小时内向口腔黏膜缓慢释出T，且口腔无不适感；本品释放出的T通过口腔黏膜吸收进入血液，再直接输送至上腔静脉，而绕过了胃肠道系统和肝脏首关效应，故T的生物效应相应较强，可以作为T皮肤贴剂、局部乳膏或注射剂之外的另一种选择，适用于成人先天性或获得性性腺功能减退症的治疗。目前，本品在LOH患者中应用的有效性及安全性尚未得到验证，且未在国内上市。

【用法和用量】每片含有30mg的T，每天早、晚各贴一片即可使体内的T含量保持正常而稳定。

【不良反应】本制剂可引起牙龈局部的红肿，刺激疼痛，头痛，味觉改变，苦味或者口中异常味觉。也可能引起牙龈炎，但牙龈的不良反应一般是短暂的，几天后可消失，少数可持续2周。其余不良反应与口服T制剂相似。

【禁忌】前列腺癌、乳腺癌及药物成分过敏者禁用。

【注意事项】应该在颊的两侧交替使用本贴剂，不可咀嚼，吞咽药物，否则无效。从口腔取出本品后，血清T水平在2~4小时内降低到正常值以下，因此允许发生严重不良反应时及时撤药。发生严重不良反应时，应立即停止治疗，观察后调整药物剂量。服药期间同时要监测红细胞、肝功能、PSA水平。对有心、肝、肾功能障碍的患者如发现踝关节及腿部水肿应慎用。

4.舌下用睾酮

商品名CYCLO-DIOLTM，是甲基雄烯二醇的舌下含片制剂。雄烯二醇（4-雄烯－3,17二醇）是T的直接前体，在体内可直接转化成T.已经证明服用本制剂能在40分钟内明显提高血清T水平约125%，吸收迅速，起效快，药物可直接进入血液，且吸收率高达85%，避免肝脏的首关效应。随后，在接下来2~3小时血清T水平逐渐下降，其经肝脏代谢失活。另一个优点是CYCLO-DIOLTM和Androdiol的口服制剂相比，不需要空腹服用，含Androdiol 25mg的CYCLO-DIOLTM比Androdiol 口服制剂100mg能释放更多T，但服用更高剂量（＞25mg）将不被吸收利用。目前国内外市场上已无此药物。

【用法和用量】每片含Androdiol 25mg，每天早晚各一片舌下含服。若出现睡眠问题，晚上可改到下午服用。每天规律服用6~8周，再停用2周，如此循环。

【不良反应】与口服T制剂相似。

【禁忌】确诊或怀疑为前列腺癌、乳腺癌患者及药物成分过敏者禁用。

【注意事项】此药物只适用于21岁以上成年男性。其余注意事项同口服T制剂。

5.透皮吸收睾酮

（1）透皮睾酮贴片，分为阴囊透皮贴剂和非阴囊透皮贴剂两种，前者有Testoderm（泰丝德），由美国泛华医药公司生产；后者有由Watson 药业公司生产的Androderm（Testoderm TTS）及由我国华润紫竹药业有限公司生产的起立睾酮贴剂。这几种睾酮贴剂均能模拟T分泌的昼夜节律释放T，提供更符合生理剂量与节律的血清T水平。目前，国内市场上的T透皮贴剂仅有起立（睾酮贴剂）。2016年来自EMAS的建议认为，由于透皮T制剂的药代动力学接近最佳的TST制剂，而且可以模仿体内T的昼夜生理变化，因此推荐为LOH患者TST治疗的首选。

而且，长效的T透皮制剂优于短效制剂；但短效透皮制剂的优势是一旦发生严重不良反应，允许快速撤药。

阴囊透皮贴剂（Testoderm），每贴含10~15mgT，每日释放药物4~6mg，贴后2~4h血中T达峰值，其后22~24h维持在正常中等水平。主要作用在阴囊，于早晨贴于阴囊皮肤上，每日1贴。由于阴囊皮肤含有较高的5α-还原酶活性，能将皮肤吸收的睾酮转化为DHT。因此，在应用阴囊贴剂期间，DHT的浓度明显增加，可比正常男子高12倍。

非阴囊皮肤贴片（Androderm），成人每天释放T5mg，夜间睡前贴于各处躯干或四肢皮肤上，每天1次，但7天内不要在同一部位使用；破损，炎症，油性皮肤部位不要使用。应用后8h血T水平达峰值，然后稍微降低并继续维持在生理范围浓度达18~20h。开始12h释放总药量的60%.释药系统产生的T、DHT与E2均为正常水平，性功能、性欲、体力和情绪均有改善。贴片治疗较肌内注射剂价格高，但这种每日贴片可能较每2周1次TE肌内注射更方便。所以，建议贴片疗法用于那些惧怕肌内注射或因注射后T水平显著波动并由此产生明显症状的患者。为确保适宜的给药剂量，应定期监测清晨血清T浓度，并根据血清T水平对用药剂量做相应调整。值得注意的是，Androderm在LOH男性中应用的有效性及安全性尚未得到验证。而国产的起立睾酮透皮贴剂则将LOH列为适应证之一。

【不良反应】最常见的不良反应为局部皮肤反应，有暂时轻、中度红斑，红肿反应，瘙痒，偶尔有过敏性皮炎需要停药。50岁以上男性皮肤刺激发生率似乎随年龄增加。应用贴剂之前，皮肤上涂擦曲安西龙乳膏常可预防或降低皮肤刺激。其余不良反应与口服T制剂相似。

【禁忌】前列腺癌、乳腺癌及对本品成分过敏者禁用。

【注意事项】

发生严重不良反应时，应立即停止治疗，观察后调整药物剂量。其余注意事项同口服T制剂。

（2）睾酮凝胶，浓度1%的T凝胶推荐起始剂量为50mg，每日一次，日最大剂量可增加到100mg;1.62%的T凝胶推荐初始剂量为40.5mg，每日一次，日最大剂量为81mg.开始应用或改变剂量后，监测血清T2~4周。

此制剂使用方便，可以随时调整剂量，停药后不造成长期不良后果，皮肤反应较少见，但价格较贵。目前，这些T制剂在LOH患者中应用的有效性及安全性尚未得到充分验证。

【用法和用量】每天一次，于每日清晨涂抹于肩部、手臂和（或）腹部皮肤（非阴囊），凝胶在5分钟内变干，不留痕迹。不得随意停药，否则T水平5天内将降至正常水平以下。

【不良反应】常见的不良反应为头痛、脱发、粉刺、皮肤干燥、涂抹部位的红斑。其余不良反应与口服T制剂相似。

【禁忌】前列腺癌、乳腺癌及对本品成分过敏者禁用。

【注意事项】涂抹于干净且干燥之肩部、手臂和（或）腹部，不可直接涂抹于生殖器及有伤口之皮肤表面。涂抹后必须以肥皂及水清洗双手，待涂抹处干燥后才能覆盖布料或衣服。使用后至少6小时后洗澡或沐浴，效果最好。若不慎接触眼睛，立即以清水冲洗。

使用时，应避免涂抹部位与他人接触，避免人际间传播，尤其是女性和儿童。其余注意事项同口服T制剂。

6.皮下埋植剂 呈短棒状药丸，活性成分为T，可被埋植在皮下（通常腹部，臀部皮下），能够缓慢释放T，埋植3~6个药丸即可使性腺功能低下患者的血T达到生理水平并维持长达4~5个月，患者性欲、体力均可改善。但埋植药丸需要施行非常小的手术，棒状药丸可能被折断、穿孔影响药效以及出现感染和瘢痕，部分患者难以接受。目前该药在国内尚未上市。

【用法和用量】T棒状药丸植入剂规格有100mg、200mg两种，根据个体需求量选择剂量范围为100~600mg，一般每次植入600mg（6×100mg,3×200mg）睾酮就能保持血浆睾酮水平在正常范围达4~5个月。

【不良反应】局部不良反应包括药物穿孔、折断、出血和感染。其余不良反应与口服T制剂相似。

【禁忌】前列腺癌、乳腺癌及对本品成分过敏者禁用。

【注意事项】注意事项同口服T制剂。

泌尿外科中专注男性前列腺、性功能障碍、男性早衰的医学博士、执业药师、主任医师和您一起预防治疗男性早衰LOH。