NEJM重磅！上海交大医院团队发现奥希替尼治疗III期EGFR突变NSCLC新曙光

标题：NEJM重磅！上海交大医院团队发现奥希替尼治疗III期EGFR突变NSCLC新曙光

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其中约20%至30%的患者在诊断时已呈现局部晚期III期病变。对这些患者而言，约60%至90%被认为是不可切除的，当前的标准治疗方案是同步化疗和放疗，随后在未进展的患者中进行巩固治疗。然而，对于表皮生长因子受体（EGFR）突变的NSCLC患者，这一方案的疗效却常常不尽如人意。EGFR突变患者在接受化放疗后，虽然局部肿瘤复发风险较低，但远处转移，尤其是中枢神经系统转移的风险却显著增加。

奥希替尼（Osimertinib）作为一种第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，显示出对EGFR突变的敏感性和抗性突变的强效抑制作用。在治疗晚期EGFR突变NSCLC中，奥希替尼已被证明具有显著疗效。然而，对于不可切除的III期EGFR突变NSCLC患者，其疗效尚未完全明确。最近，一项由上海交通大学附属医院团队领衔的国际性III期LAURA试验结果发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），试验研究表明奥希替尼在这类患者中的进展缓解期（PFS）显著延长，且未发现新的安全隐患。这一发现为III期不可切除EGFR突变NSCLC患者带来了新的希望，也为未来治疗方案的制定提供了重要依据。

一、 研究方法

1. 患者筛选

研究纳入了216名未切除的III期EGFR突变NSCLC患者。这些患者在接受了同步或序贯的铂类为基础的化疗放疗后，在无疾病进展的情况下随机分配到奥希替尼组（143名）和安慰剂组（73名）。所有患者均满足以下标准：年龄≥18岁（日本患者≥20岁），局部晚期不可切除的III期NSCLC，EGFR外显子19缺失或21号密码子p.Leu858Arg点突变（单独或与其他EGFR突变共存），并且世界卫生组织（WHO）体能状态评分为0或1。

2. 试验设计与治疗

本研究为III期双盲、安慰剂对照试验。患者在接受化疗放疗后，在无疾病进展的情况下随机分配至奥希替尼组或安慰剂组。奥希替尼组每日口服80mg奥希替尼，直至疾病进展或出现不可耐受的副作用。安慰剂组患者在疾病进展后可选择开奥希替尼治疗。

3. 终点与评估

主要终点为盲法独立中央审查评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总体生存期（OS）、中枢神经系统无进展生存期（CNS PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、健康相关生活质量和安全性。

二、 研究结果

1. 无进展生存期（PFS）

在216名接受随机分配的患者中，有143名接受了奥希替尼治疗，73名接受了安慰剂治疗。研究结果显示，奥希替尼显著延长了患者的PFS：奥希替尼组的中位PFS为39.1个月，而安慰剂组仅为5.6个月，疾病进展或死亡风险比（HR）为0.16（95% CI: 0.10-0.24; P<0.001）。在12个月时，奥希替尼组74%的患者仍然存活且无疾病进展（95% CI: 65%-80%），而安慰剂组仅为22%（95% CI: 13%-32%）。

根据盲法独立中心审查的无进展生存期（PFS）

该图显示了根据盲审独立中心审查（采用固体肿瘤反应评估标准1.1版）评估的PFS的Kaplan-Meier估计。

刻度标记表示被审查数据，垂直虚线表示PFS的里程碑分析时间。

2. 总体生存期（OS）

在中期分析中，总生存数据的成熟度为20%。在36个月时，奥希替尼组的总生存率为84%（95% CI: 75%-89%），而安慰剂组为74%（95% CI: 57%-85%），HR为0.81（95% CI: 0.42-1.56; P = 0.53）。

3. 安全性

奥希替尼的安全性数据与既往研究一致。奥希替尼组35%的患者报告了3级及以上不良事件，而安慰剂组这一比例为12%。最常见的不良事件包括放射性肺炎（奥希替尼组48%，安慰剂组38%），大多数为1至2级。严重不良事件在奥希替尼组发生在38%的患者中，安慰剂组为15%。尽管两组均报告了致命不良事件，但发生率较低：奥希替尼组3例（2%），安慰剂组2例（3%）。值得注意的是，尽管奥希替尼组的不良事件发生率较高，但大多数事件为轻至中度，并未导致治疗中断。

三、讨论

LAURA试验的结果表明，奥希替尼在III期EGFR突变NSCLC患者中具有显著的PFS优势。这一发现与既往研究中EGFR-TKI在晚期NSCLC中的疗效一致。值得注意的是，尽管奥希替尼组的不良事件发生率较高，但大多数事件为轻至中度，并未导致治疗中断。此外，奥希替尼在预防CNS转移方面显示出潜在的保护作用，这可能与EGFR突变NSCLC患者中CNS转移的高发生率有关。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，研究的样本量相对较小，且研究主要在亚洲国家进行，缺乏其他种族和民族的代表性，未来需在更广泛的患者群体中验证其有效性和安全性。其次，尽管结果显示PFS显著延长，但总体生存数据尚不成熟，需进一步随访以获得更长期的生存数据。此外，尽管奥希替尼组中严重不良事件的发生率相对较高，但其带来的生存获益显著，因此，未来需进一步优化其副作用管理策略。

四、结论

LAURA试验为III期EGFR突变NSCLC患者提供了一种新的治疗选择。奥希替尼在延长PFS方面显示出显著优势，且安全性可控。然而，考虑到研究的局限性和长期生存数据的缺乏，临床医生在决定治疗方案时应综合考虑患者的具体情况。总的来说，这一研究结果为临床治疗方案的优化提供了重要依据，并为未来的研究方向提供了参考。通过在更广泛的患者群体中进一步验证其有效性和安全性，奥希替尼有望成为III期EGFR突变NSCLC患者的重要治疗选择。

参考文献

【1】Lu S, Kato T, Dong X, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. Published online June 2, 2024. doi:10.1056/NEJMoa2402614.