脂质组学重磅发现！换掉饱和脂肪，心血管疾病发病率可降低近三分之一！

心血管疾病（CVD）和2型糖尿病（T2D）是全球范围内的主要健康威胁，每年导致数百万人的死亡。世界卫生组织（WHO）以及各国的健康指南都强调，通过减少饱和脂肪的摄入并增加不饱和脂肪，可以有效降低这些代谢疾病的发生风险。然而，关于膳食脂肪在心血管健康中的作用仍存在争议，特别是在高脂肪低碳水化合物饮食与传统的低饱和脂肪饮食之间的争论。随着脂质组学技术的发展，研究者得以深入探究膳食脂肪对人体脂质代谢的深层影响。

近期，一项基于随机对照试验和多项前瞻性队列研究发表在Nature Medicine上，探讨了膳食脂肪质量变化如何通过脂质组学改变影响心血管疾病和糖尿病的风险。这一研究的重要性在于，其不仅深化了我们对膳食脂肪与代谢健康之间关系的理解，还为未来的精准营养策略提供了潜在的应用方向。

研究方法

该研究基于多项随机对照试验和前瞻性队列研究，旨在探讨饮食中用植物性不饱和脂肪酸（UFAs）替换饱和脂肪酸（SFAs）对脂质组学变化及心脏代谢疾病风险的影响。研究涉及的试验包括为期16周的DIVAS试验（比较富含SFAs和UFAs的饮食对比），EPIC-Potsdam队列研究（采用相同的脂质组学数据分析未来心脏代谢疾病风险），以及NHS/NHSII和PREDIMED试验（分析饮食质量与T2D和CVD风险的关联）。研究总共分析了超过1000名参与者的脂质数据，主要结局为脂质代谢物的变化及其与T2D和CVD风险的关系，次要结局为不同饮食干预对脂质组学的长期影响。研究使用多脂质组学评分（MLS）和简化的rMLS，通过统计模型评估饮食质量的改善对健康结果的影响，并验证其在不同人群中的适用性。

研究设计

a. DIVAS试验：首先使用DIVAS试验生成一个控制饱和脂肪替换为不饱和脂肪的多脂质评分（MLS）。

b. EPIC-Potsdam队列：其次，重建了这个MLS，并将其作为一个替代标志，用于估计DIVAS干预饮食对心脏代谢风险的预期影响。

c. NHS/NHSII队列：第三，基于另一种脂质组学平台构建了一个高度相关的rMLS，并将其基线水平和10年变化与心脏代谢疾病风险联系起来。

d. PREDIMED试验：第四，研究了在不同的干预前rMLS水平下，地中海饮食干预对2型糖尿病（T2D）风险的潜在差异（效果修饰）。

研究结果

1. 营养干预衍生的脂质组学评分（MLS）

● 在DIVAS饮食干预试验中，通过替换饱和脂肪酸（SFAs）与不饱和脂肪酸（UFAs），显著降低了45种特定脂质类脂肪酸的循环浓度。

● 富含UFA的饮食主要减少了含有中链或长链脂肪酸残留且不饱和度较低的脂质代谢物

在DIVAS试验中，推导和分析了基于修改膳食脂肪酸组成的MLS，并与已知风险生物标志物进行了对比

a. 每个干预组的目标是让总能量摄入的百分比来自饱和脂肪酸（SFA）和不饱和脂肪酸（UFA）来源。

b. 相对于富含SFA的饮食，富含UFA的饮食对脂质浓度的影响（n = 113），模型为干预后SFA与UFA饮食之间的浓度差异（95% 置信区间），调整了基线浓度、年龄、BMI和性别。仅展示了统计显著变化的脂质（FDR < 0.05）。图中的点表示β系数，线段表示95%置信区间。

c. 根据脂质类别和脂肪酸选择了用于MLS计算的脂质（FDR < 0.05）。

d. 相对于富含SFA的饮食，富含UFA的饮食对MLS和已知风险生物标志物的影响（n = 113）。MLS作为加权和计算，实际干预效果作为权重。为比较，MLS和风险生物标志物都进行了方差标准化（单位 = 1标准差）。

数据模型为干预后SFA与UFA饮食之间的评分或浓度差异，调整了基线评分水平或浓度、年龄、BMI和性别。图中的点表示β系数，线段表示95%置信区间（CI）。

FA，脂肪酸；TG，甘油三酯；HOMA-IR，胰岛素抵抗的稳态模型评估；IL-6，白细胞介素-6；hsCRP，高敏感性C反应蛋白。

2. MLS与食物及生物标志物的关联

● 在EPIC-Potsdam队列中评估了MLS与心脏代谢疾病之间的关联。MLS与人造奶油消费呈正相关，与黄油消费呈负相关。

● MLS与年龄、BMI（体重指数）、腰围和血压呈弱-中等程度的负相关，与甘油三酯、非HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）和总胆固醇呈中等强度负相关。

EPIC-Potsdam亚队列中MLS的分布及其相关性分析

a. MLS的单变量分布（n =1,148）。

b. 男性（n = 438）和女性（n = 710）中MLS的分布。中心线表示中位数，箱体边缘表示第1和第3四分位数，触须表示中位数±1.5倍的四分位距。

c. MLS与年龄、人体测量指标、血压和标准临床生物标志物的Spearman相关性。

d. MLS与不同食物组自报习惯性摄入量的Spearman相关性。

BP，血压；TC，总胆固醇。

3. MLS与CVD和T2D的关联

● CVD和T2D风险：在EPIC-Potsdam队列中，DIVAS饮食干预产生的MLS差异与CVD（心肌梗死和中风的复合终点）风险降低32%（95% CI: 21%-42%）和T2D风险降低26%（95% CI: 15%-35%）相关。调整其他代谢风险标志物（如甘油三酯、总胆固醇等）后，MLS与CVD和T2D风险的关联依然显著。

● 非HDL-C影响：DIVAS干预对非HDL-C水平的影响与CVD和T2D的风险降低相比较小（CVD风险降低5%，95% CI: 10%-0%；T2D风险降低5%，95% CI: 11%-1%）。在同时考虑MLS和非HDL-C的模型中，MLS的关联性更为显著。

● 临床评分分析：使用所有已知心血管代谢风险标志物的加权组合（临床评分）进行的敏感性分析显示，MLS比临床评分更能详细捕捉饮食脂肪质量对心血管代谢健康的影响。

EPIC-Potsdam队列中MLS与CV和T2D发病率的关联

a. 在不同多变量调整的Cox比例风险模型中，MLS与心血管代谢疾病风险的关联

b. 比较了MLS与非HDL-C的多变量调整疾病风险关联

4. MLS与饮食的关联验证

● 在LIPOGAIN-2试验中（n = 60），将SFA替换为UFA的过量摄入后，七种重叠的鞘脂类浓度显著降低，其中五种鞘脂类的变化具有统计学显著性（P < 0.05）。根据这七种鞘脂类得出了一个评分，与原始的MLS评分有较强的相关性（P = 0.66）。

● 在DIVAS和LIPOGAIN-2随机对照试验（RCTs）中，该鞘脂类评分的饮食干预效应具有一致性并且显著（P = 0.47）。在NHS/NHSII队列中，rMLS与替代健康饮食指数（AHEI）和替代地中海饮食评分（aMed）正相关，但相关性较低。

5. MLS与疾病的关联验证

● 在NHS/NHSII队列中的中风病例对照研究（n=1094）中，较高的rMLS水平与10%的中风相对风险降低相关（每标准差的OR=0.90, 95% CI: 0.82-0.98, P < 0.05）。进一步调整BMI和饮食质量后，关联有所减弱且不再具有统计学意义（每标准差的OR =0.92, 95% CI: 0.83-1.02, P > 0.05）。

● 在T2D病例对照研究中（n=1456），较高的rMLS水平与28%的T2D相对风险降低显著相关（每标准差的OR=0.72, 95% CI: 0.65-0.79, P < 0.01）。

● 在一项糖尿病病例对照研究中（n=244），10年内rMLS增加与随后糖尿病发病风险降低24%相关（每标准差的OR=0.76，95%CI: 0.59-0.98）。

NHS（护士健康研究）队列中rMLS的饮食与疾病关联研究

a. 在替代饱和脂肪8%总能量为等热量的其他宏量营养素来源（如蛋白质、碳水化合物或不饱和脂肪）时，rMLS的变化（样本量 = 10381）。中心表示β系数，触须表示95%置信区间（CI）。

b. 已建立的饮食评分与rMLS之间的Spearman相关性

c. 基线rMLS水平和10年间rMLS变化与2型糖尿病（T2D，病例对照对数 = 728）和中风（病例对照对数 = 336）风险的关系

6. MLS与地中海饮食干预

● PREDIMED试验显示，地中海饮食可降低CVD和T2D的发病率。

● 干预前rMLS较低的参与者在地中海饮食干预后，T2D风险降低了42%（95%CI: 15%-61%），而rMLS水平较高的参与者未显示出糖尿病风险降低（风险降低3%，95%CI: -36%-48%）。这些结果表明，rMLS水平低的个体可能是地中海饮食预防糖尿病的最佳目标人群。

PREDIMED试验中rMLS水平对地中海饮食干预对T2D影响的调节作用

a. 在PREDIMED试验中，不同干预前rMLS分层（n = 687）下，富含坚果和特级初榨橄榄油的地中海饮食干预相对于对照饮食对T2D风险的影响

b. 富含坚果的地中海饮食干预和富含特级初榨橄榄油的地中海饮食干预相对于对照饮食，在不同干预前rMLS分层下对T2D风险的影响比较

EVOO，特级初榨橄榄油

7. 饮食相关脂质组网络分析

● 在EPIC-Potsdam亚队列中，通过条件独立网络分析发现，被DIVAS试验富含UFA饮食减少并包含在MLS中的脂质代谢物大多与高心血管代谢风险相关。

总 结

该研究揭示了脂质组学基础上的MLS，即将SFA以等热量替代为UFA后，与显著降低CVD和T2D风险相关。通过对DIVAS试验和EPIC-Potsdam队列的分析，发现脂质组学数据提供的心血管代谢风险降低的预测优于传统的风险标志物。此外，研究展示了脂质代谢物与饮食及心血管代谢风险之间的一致性关联，并显示了饮食脂肪质量相关的脂质评分在10年内的变化能预示T2D风险的变化。PREDIMED试验的事后分析表明，干预前脂肪质量相关的脂质评分较差可能预测健康地中海饮食干预对T2D风险的更强降低。

该研究支持了利用脂质组学多标志物方法评估和预测饮食脂肪质量对健康的影响，并通过不同研究设计的三角验证提高了饮食风险预防的精确性。尽管现有的WHO饮食建议强调减少SFA摄入，并用植物来源的UFA和纤维丰富的碳水化合物替代，但这些建议在某些方面仍存在争议，本研究提供了脂质组学数据对这些建议的有力支持。同时，研究的结果强调了高质量植物UFA对心血管和糖尿病预防的潜在益处，为临床医生提供了精准的饮食干预策略，并对公共卫生政策的制定具有重要意义。

参考文献：

Eichelmann F, Prada M, Sellem L, et al. Lipidome changes due to improved dietary fat quality inform cardiometabolic risk reduction and precision nutrition. Nat Med. 2024 Jul 11. doi:10.1038/s41591-024-03124-1.