COVID-19（新冠肺炎）疫苗：免疫相关性、临床结果与变种病毒的挑战

自2019年底新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引发的COVID-19疫情以来，全球公共卫生面临了前所未有的挑战。疫苗的开发和接种为控制疫情提供了关键手段，但病毒变种的出现对疫苗效力构成了新的考验。本文综述了COVID-19疫苗诱导的免疫反应、它们如何减轻疾病的严重性，以及在不断演变的病毒变种面前，疫苗保护作用的持久性和适应性。

临床COVID-19疾病

SARS-CoV-2主要通过上呼吸道的粘膜表面进入人体，大多数感染者表现出轻到中度的症状，但一部分未接种疫苗或之前未接触过病毒的个体在症状出现一周后可能会发展为重症COVID-19。这种严重形式的疾病特征是血氧饱和度降低，由于肺泡-毛细血管界面的气体交换受损，导致呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。重症患者的病理生理可能涉及病毒介导的肺泡细胞损伤和随后失调的全身炎症反应。

SARS-CoV-2变种时代的新冠肺炎疫苗

1.新冠肺炎疫苗的开发和初步保护效力

自COVID-19疫情爆发之初，科学家迅速鉴定出SARS-CoV-2病毒，并确定了其刺突蛋白作为关键的免疫原。基于此，开发了多种疫苗平台，包括核酸、蛋白亚单位和病毒载体疫苗，以快速适应新兴病原体。在2020年进行的COVID-19疫苗三期临床试验中，mRNA疫苗（如BNT162b2和mRNA-1273）显示出94%至95%的保护效力，蛋白亚单位疫苗（如NVX-CoV2373）的保护效力为90%，而单剂量的Ad26.COV2.S疫苗保护效力为72%。所有这些疫苗几乎都能100%预防住院和死亡。此外，动物模型和临床试验参与者的后续分析表明，中和抗体（NAb）滴度是保护的关键相关因素。尽管中和抗体滴度会随时间迅速下降，但疫苗接种后体内的记忆B细胞和长期抗体分泌细胞的扩展和持续性，有助于提高对SARS-CoV-2变种的保护。

2.SARS-CoV-2变异株和加强免疫

尽管COVID-19疫苗在2020年显示出显著的初始效力，但随着时间的推移，由于中和抗体(NAb)水平的下降和能够逃避疫苗引发的NAbs的SARS-CoV-2变种的出现，突破性感染的病例有所增加。针对Omicron变种，开发了包含原始和Omicron BA.5亚变种刺突蛋白的二价mRNA疫苗，并在2022年秋季获批用于临床。然而，与原始单价疫苗相比，二价疫苗在提高对BA.5的NAb滴度方面并未显示出显著更好的效果，这可能与免疫印记现象有关。尽管如此，使用二价疫苗进行加强针注射仍然提高了对重症的保护。最近，针对Omicron XBB.1.5变种的更新版单价mRNA疫苗在2023年秋季获批，这种加强针疫苗不仅提高了对XBB.1.5的NAb滴度，还提高了对其他新兴变种的NAb水平，表明它可能提供对这些变种的增强保护。当前的研究兴趣包括粘膜免疫的作用，以及当前疫苗所提供的临床保护的免疫机制。

3.粘膜免疫

鉴于SARS-CoV-2主要通过呼吸道粘膜进入人体，因此通过粘膜免疫反应在上呼吸道激发强烈的记忆免疫应答可能有助于完全阻止病毒的获取。研究表明，粘膜IgA水平的增加与降低Omicron变种突破性感染的风险有关，而粘膜IgG水平则没有这种关联。当前的肌肉注射疫苗似乎无法激发与自然感染相媲美的粘膜免疫反应。尽管肌肉注射免疫可能在上呼吸道和下呼吸道产生一定程度的粘膜免疫，但这种免疫反应较弱，可能是因为疫苗抗原在局部引流淋巴结的摄取量较小。相比之下，直接对呼吸道粘膜组织的抗原刺激能够在再次暴露抗原时迅速引发CD4+和CD8+介导的适应性免疫反应，这在小鼠模型中已被证明能够提供针对呼吸道病原体如流感病毒的强大保护。临床应用方面，已有通过粘膜途径给药的疫苗在中国和印度获得批准，显示出粘膜疫苗在增强对SARS-CoV-2传播的防护和提高对新兴变种的持久性方面的潜力。

针对严重新冠肺炎疾病的持久保护

1.临床保护与混合免疫

自2020年末至2021年初COVID-19疫苗紧急使用授权以来，全球已接种约130亿剂疫苗，约70%的世界人口至少接种了一剂。尽管SARS-CoV-2的NAb逃避、高度传播的变种导致了多波COVID-19病例的出现，但疫苗免疫和自然免疫继续为重症COVID-19提供强有力的保护。系统评价和元分析显示，尽管对有症状COVID-19的保护平均下降了20%到30%，但对重症的保护仍然超过70%。此外，即使在中和抗体水平下降的情况下，疫苗接种者在Omicron变种激增期间的重症保护率仍然很高。这表明，除了中和抗体外，疫苗诱导的B细胞和T细胞反应，包括对SARS-CoV-2刺突蛋白以外病毒蛋白的反应，也在重症疾病的保护中起着重要作用。

2.T细胞与疾病严重程度

SARS-CoV-2感染引起的适应性免疫反应包括体液免疫和细胞免疫，其中细胞免疫主要由CD4+和CD8+T细胞介导。有效的先天免疫反应向适应性免疫反应的过渡对SARS-CoV-2感染的解决至关重要。循环抗体主要阻止病毒进入宿主细胞，而特异性的CD8+T细胞介导清除病毒感染的细胞。T细胞对于保护免受重症疾病特别重要，因为它们对SARS-CoV-2变种显示出更大的持久性和交叉反应性。在抗体逃避变种的感染中，针对保守表位的T细胞可以控制病毒复制，防止疾病进展到更严重的阶段。实际上，CD4+和CD8+T细胞都与改善COVID-19的预后相关联。此外，对恢复期个体的血清学分析表明，感染时的抗体水平与疾病严重程度不成正比，表明疾病解决独立于抗体反应。疫苗接种者的T细胞反应增强与突破性感染后重症风险降低相关。

结论

COVID-19疫苗的快速研发和部署是生物医学研究的重大成就，显著降低了疫苗接种者的SARS-CoV-2感染临床严重性。疫苗提供的保护是多方面的，包括迅速衰减的抗体和更持久、对变种更具交叉反应性的T细胞。SARS-CoV-2新变种的不断出现要求我们不断重新评估如何优化下一代疫苗。开发更持久、能更好诱导粘膜免疫的疫苗平台，对于保护人们免受感染和重症将是重要的。

参考文献

[1]Shant H.Mahrokhian,Lisa H.Tostanoski,Samuel J.Vidala,and Dan H.Barouch.(2024).COVID-19 vaccines:Immune correlates and clinical outcomes.HUMAN VACCINES&IMMUNOTHERAPEUTICS,20(1),2324549.https://doi.org/10.1080/21645515.2024.2324549