NEJM：埃万妥单抗+拉泽替尼组合疗法显著延长PFS，EGFR突变晚期NSCLC疗效大升级！

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，EGFR基因突变是其中一种常见的驱动突变类型。约85-90%的EGFR突变患者携带第19号外显子缺失或第21号外显子p.Leu858Arg替代。当前针对这些突变的标准一线疗法是第三代EGFR-TKI（如奥希替尼），但几乎所有患者最终会对其产生耐药性。埃万妥单抗是一种EGFR-MET双特异性抗体，具有独特的抗肿瘤机制，而拉泽替尼是一种具有中枢神经系统穿透性的高选择性第三代EGFR-TKI。先前的研究已显示埃万妥单抗单药和联合化疗在治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者中有显著疗效。然而，埃万妥单抗和拉泽替尼联合治疗作为一线疗法在EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效尚未得到全面评估。

近日，一项发表在《新英格兰杂志》上的研究，比较了埃万妥单抗联合拉泽替尼与奥希替尼在EGFR突变晚期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究结果表明，埃万妥单抗联合拉泽替尼显著延长了患者的无进展生存期，且耐受性良好。这一发现为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择，有望改变现行临床实践，进一步改善患者预后和生活质量。

一、研究方法

研究纳入了18岁及以上未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，其肿瘤携带常见的EGFR突变（Ex19del或L858R）。患者按照2:2:1的比例随机分配接受埃万妥单抗-拉泽替尼、奥希替尼或拉泽替尼治疗。主要终点是埃万妥单抗–拉泽替尼联组与奥希替尼组相比的无进展生存期（PFS），由盲法独立中心审查评估。次要终点包括总生存期（OS）、客观反应率（ORR）、持续反应时间和安全性。

二、研究结果

1. 患者信息和治疗方案

在MARIPOSA试验中，1074名未经治疗的EGFR突变（Ex19del或L858R）晚期非小细胞肺癌患者随机分配接受埃万妥单抗–拉泽替尼、奥希替尼或拉泽替尼治疗。治疗分配比例为2:2:1。埃万妥单抗通过静脉注射给药，初始剂量为1050 mg（体重≥80 kg的患者为1400 mg），随后每2周一次。奥希替尼和拉泽替尼则每日口服，剂量分别为80 mg和240 mg。治疗的中位持续时间分别为埃万妥单抗–拉泽替尼组18.5个月，奥希替尼组为18.0个月。治疗中断的主要原因为疾病进展和不良事件。埃万妥单抗–拉泽替尼组有86例（20%）患者因不良事件中断治疗，而奥希替尼组有50例（12%）。

2. 疗效评估

结果显示，埃万妥单抗–拉泽替尼组的中位PFS为23.7个月（95% CI, 19.1-27.7），显著优于奥希替尼组的16.6个月（95% CI, 14.8-18.5），疾病进展或死亡的风险比（HR）为0.70（95% CI, 0.58-0.85；P＜0.001），表明统计学上的显著差异。

埃万妥单抗–拉泽替尼组与奥希替尼组的无进展生存期（PFS）对比

关键疗效终点

在18个月和24个月时，埃万妥单抗–拉泽替尼组的患者存活且无疾病进展的比例分别为60%（95% CI, 55-64）和48%（95% CI, 42-54），而奥希替尼组分别为48%（95% CI, 43-53）和34%（95% CI, 28-39）。此外，埃万妥单抗–拉泽替尼组的ORR为86%（95% CI, 83-89），与奥希替尼组的85%（95% CI, 81-88）相近。然而，埃万妥单抗–拉泽替尼组的中位持续反应时间更长，为25.8个月（95% CI, 20.1-无法估计），相比之下，奥希替尼组为16.8个月（95% CI, 14.8-18.5）。

埃万妥单抗–拉泽替尼组与奥希替尼单药治疗组及拉泽替尼单药治疗组相比的无进展生存期

尽管两组的总生存期（OS）数据尚未发布，但埃万妥单抗–拉泽替尼组的死亡风险比为0.80（95% CI, 0.61-1.05），虽然还未统计出P值，但显示出可能的生存优势。这些发现提示埃万妥单抗–拉泽替尼可能为NSCLC患者提供了一种新的、更有效的治疗选择。

总生存期（OS）

3. 安全性评估

安全性评估中包括埃万妥单抗–拉泽替尼组的421名患者、奥希替尼组的428名患者以及larotrectinib组的213名患者。大多数患者至少经历了一次不良事件（AEs），其中埃万妥单抗–拉泽替尼组有75%的患者报告了3级或更高级别的不良事件，而奥希替尼组这一比例为43%，最常见的不良事件为甲沟炎和皮疹。

输注相关反应在埃万妥单抗–拉泽替尼组的患者中发生率为63%，大多数事件发生在第一个治疗周期的第一天。静脉血栓栓塞不良事件（VTE）在埃万妥单抗–拉泽替尼组的患者中报告的比例为37%，在奥希替尼组为9%，其中肺栓塞和深静脉血栓是最常见事件。值得注意的是，在首次VTE不良事件发生时，只有极少数患者（埃万妥单抗–拉泽替尼组1%，奥希替尼组无患者）正在接受抗凝治疗。

在埃万妥单抗–拉泽替尼组，不良事件导致任何试验药物剂量中断的患者有350名（83%），剂量减少的患者有249名（59%），治疗中断的患者有147名（35%）；而在奥希替尼组，这些数字分别为165名（39%）、23名（5%）和58名（14%）。导致任何试验药物中断的最常见不良事件是输注相关反应和甲沟炎。共有10%的埃万妥单抗–拉泽替尼组患者和3%的奥希替尼组患者因治疗相关的不良事件而中断了所有试验药物。

在埃万妥单抗–拉泽替尼组和奥希替尼组中，导致死亡的不良事件分别发生在34名（8%）和31名（7%）患者中，其中心肺、脑血管和感染相关的死亡占主导。

三、讨论

在MARIPOSA试验中，埃万妥单抗–拉泽替尼作为一线治疗与奥希替尼单药治疗相比，显著延长了EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS，这一发现具有重要的临床意义。尽管大多数EGFR突变的晚期NSCLC患者对第三代EGFR-TKI 奥希替尼有初步反应，但实际生存数据显示，仅有19%的患者在5年后仍然存活。这强调了超越EGFR-TKI单药治疗，改善一线治疗临床结果的持续需求。

埃万妥单抗–拉泽替尼的组合治疗提供了针对奥希替尼耐药机制的前瞻性解决方案。这种策略基于先前的研究结果，表明对第一代EGFR-TKI耐药主要原因（T790M突变）的有效性与这些药物相比，可以提高PFS。此外，埃万妥单抗–拉泽替尼治疗的另一个优势在于，它可以为后续治疗保留化疗的选择。

安全性方面，埃万妥单抗–拉泽替尼的不良事件与既往1-2期研究的报告一致。我们发现,与奥希替尼相比，埃万妥单抗–拉泽替尼组中EGFR和MET相关的不良事件更为常见，但大多数为1或2级。此外，埃万妥单抗–拉泽替尼组中由于治疗相关不良事件导致的所有药物中断不常见，这表明大多数患者可以继续接受治疗。尽管埃万妥单抗–拉泽替尼组中静脉血栓栓塞性不良事件的发生率较高，但4或5级事件的发生率以及患者中断治疗的比例在两组中都很低。

在进行中的埃万妥单抗–拉泽替尼试验（PALOMA-338和COCOON）中，现在推荐在治疗的前4个月使用预防性抗凝治疗。本试验的关键优势包括对两种第三代EGFR-TKI的盲法评估，这显示了奥希替尼组和拉泽替尼组在PFS方面的相似性。总之，在这项试验中，研究者发现与奥希替尼相比，埃万妥单抗–拉泽替尼作为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗显著改善了PFS。

结论

埃万妥单抗–拉泽替尼作为一线治疗方案，在EGFR突变晚期NSCLC患者中显示出较现有标准治疗奥希替尼更长的PFS和可能的OS改善趋势。尽管存在较高的3级及以上不良事件，但大多数患者能够耐受并继续接受治疗。然而，考虑到治疗相关的静脉血栓栓塞性不良事件风险，未来的研究需要进一步探索预防性抗凝治疗的潜在价值。此外，长期随访数据对于评估埃万妥单抗–拉泽替尼的总生存期获益至关重要。

参考文献

【1】Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024; doi:10.1056/NEJMoa2403614.