BMJ：SGLT-2i及GLP-1RA相比DPP-4i更有效降低高钾血症风险

2型糖尿病患者由于其病理特点，易于发展成高钾血症，尤其是合并心力衰竭和慢性肾脏病的患者。一些改善2型糖尿病患者临床预后的药物，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂，也可能增加血清钾水平。本研究旨在评估钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂在预防2型糖尿病患者高钾血症中的有效性。

一、研究方法

本研究采用基于人群的队列研究设计，使用美国Medicare和两个大型商业保险数据库的索赔数据，研究时间跨度从2013年4月至2022年4月。研究对象为新启动SGLT-2抑制剂对比DPP-4抑制剂（n=778,908）、GLP-1受体激动剂对比DPP-4抑制剂（n=729,820）以及SGLT-2抑制剂对比GLP-1受体激动剂（n=873,460）治疗的1:1倾向得分匹配的成年2型糖尿病患者。主要结果为门诊或住院环境中高钾血症的诊断。次要结果包括血清钾水平≥5.5 mmol/L的高钾血症，以及在住院或急诊部门环境中高钾血症的诊断。

二、 研究结果

1. 研究人群基线特征

在1:1倾向得分匹配后，研究共纳入了三个队列：SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂队列有389454对，GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂队列有364910对，SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂队列有436730对。所有队列的基线特征均衡，标准化均值差异小于0.10。

2. 开始使用SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂后的高钾血症风险

在2型糖尿病患者中，新启动药物治疗后的高钾血症风险存在显著差异。研究发现，与DPP-4抑制剂相比，SGLT-2抑制剂治疗后高钾血症的调整风险比为0.75，而GLP-1受体激动剂的风险比为0.79，显示两者均较DPP-4抑制剂有更低的风险。此外，SGLT-2抑制剂对比GLP-1受体激动剂的风险比为0.92，表明两者在降低高钾血症风险方面效果相似。这些数据为医生在选择降糖药物时提供了重要的临床指导，尤其是在需要考虑心血管和肾脏保护及高钾血症风险的患者群体中。

SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂在住院或门诊环境中减少高钾血症风险效果对比

SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂在住院或门诊环境中高钾血症的累积发病率曲线

3. 亚组和敏感性分析

在亚组和敏感性分析中，SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂在所有预设的亚组中与DPP-4抑制剂相比，均显示出对高钾血症的保护性关联。特别是对于有心力衰竭、慢性肾脏病或使用盐皮质激素受体拮抗剂的患者，这些药物的绝对风险降低更为显著。

4. 具体药物与DPP-4抑制剂高钾血症风险对比

与DPP-4抑制剂相比，SGLT-2抑制剂类药物具有一致的较低高钾血症风险：卡格列净的风险比为0.76（0.72至0.80），达格列净的风险比为0.85（0.79至0.91），恩格列净的风险比为0.75（0.71至0.78）。关于GLP-1受体激动剂类药物，度拉糖肽相比DPP-4抑制剂的风险比为0.80（0.76至0.84），艾塞那肽的风险比为0.78（0.73至0.84），利拉鲁肽的风险比为0.79（0.75至0.83），司美格鲁肽的风险比为0.74（0.68至0.80）。

三、讨论

1. 主要发现

这项使用美国三个全国性行政索赔数据库的队列研究显示，与起始使用DPP-4抑制剂的2型糖尿病患者相比，开始使用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂的患者高钾血症的发生率较低。

2. 新颖性

本研究扩展了先前随机临床试验的发现，证实SGLT-2抑制剂相比安慰剂降低高钾血症风险。此外，这是首次在大型流行病学研究中获得GLP-1受体激动剂与高钾血症风险相关性的证据。研究结果显示，GLP-1受体激动剂相较于DPP-4抑制剂降低21%高钾血症风险，与SGLT-2抑制剂降低25%风险的效果相似。这些发现为2型糖尿病患者的药物选择提供了新的视角，尤其是在考虑心肾保护的同时需评估高钾血症风险的患者群体中。

3. 可能的解释和临床意义

SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂可能通过增加肾脏皮层集合管的钠和水输送，提高钠的吸收、增强电子负性，从而增加钾的排泌，降低高钾血症风险。这些药物还可能减缓肾功能下降和蛋白尿的进展，长期维持肾功能，有助于预防高钾血症。这些发现对临床意义重大，因为高钾血症是2型糖尿病患者常见的电解质紊乱，尤其与心力衰竭或肾功能不全的患者有关。SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂的这些额外益处进一步支持了它们在2型糖尿病患者中的使用。

4. 未解答的问题和未来研究

本研究聚焦于高钾血症结果，未来研究需探究SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂是否降低因高钾血症导致的RAAS抑制剂停药率，并研究这些药物是否影响利尿剂的使用。

结论

本研究提供了SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂在降低2型糖尿病患者高钾血症风险方面的有力证据。然而，需要注意的是，尽管本研究采用了严格的倾向得分匹配方法来减少混杂因素的影响，但仍不能完全排除未测量混杂因素的存在。此外，研究的随访时间相对较短，可能无法完全反映长期治疗的效果。未来的研究应考虑更长时间的随访，以及在不同人群中的外推性。尽管如此，本研究结果对于临床医生在选择治疗2型糖尿病的药物时具有重要的指导意义。

参考文献

【1】Fu EL, Wexler DJ, Cromer SJ, Bykov K, Paik JM, Patorno E. SGLT-2 inhibitors, GLP-1 receptor agonists, and DPP-4 inhibitors and risk of hyperkalemia among people with type 2 diabetes in clinical practice: population based cohort study. BMJ. 2024;385:e078483. Published 2024 Jun 26. doi:10.1136/bmj-2023-078483.