胰腺神经内分泌肿瘤治疗的创新：最新医学进展综述

胰腺神经内分泌肿瘤（pan-NETs）在肿瘤学领域中具有独特的挑战性，占所有胰腺癌的1%-2%，通常为散发性。这些肿瘤往往在疾病晚期被诊断，转移至多个器官，使得治愈性手术的成功率降低。本文将探讨pan-NETs治疗的最新进展，为临床医生提供更新的治疗方案。

一、pan-NETs的治疗策略

Pan-NETs的治疗策略正朝着个性化方向发展，针对不同亚型的肿瘤采取不同的治疗策略。细胞减灭手术和生长抑素类似物（SSAs）是治疗中的关键手段，尤其适用于非功能性肿瘤。SSAs能显著减少激素分泌和肿瘤负担，改善患者生存率。对于SSAs耐药的患者，靶向治疗如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司提供了新的治疗选择，尤其在G1/G2 Pan-NETs中显示出显著效果。此外，肽受体放射性核素疗法（PRRT）为转移性低级别Pan-NETs患者带来了希望。未来治疗将更加依赖于对Pan-NETs亚型遗传基础的理解，以及免疫疗法的探索，为患者提供更有效、更个性化的治疗方案。

二、胃泌素瘤的治疗策略

在处理胃泌素瘤（Gastrinomas）时，药物治疗尤其重要，因为手术干预可能带来显著风险。高剂量质子泵抑制剂（PPI）治疗，有时联合使用SSAs，能有效控制症状和肿瘤生长。对于MEN1相关胃泌素瘤患者，有效的高钙血症治疗至关重要，因为它能减少胃酸过度分泌。长期PPI治疗需警惕潜在副作用，如维生素B12缺乏、低镁血症和骨折风险。对于PPI难治性患者，SSAs在一项回顾性研究中显示了良好的临床控制效果。这些治疗策略为胃泌素瘤患者提供了更为安全和有效的治疗选择。

三、胰岛素瘤的治疗策略

胰岛素瘤（Insulinomas）治疗中，首要挑战是患者出现的低血糖症状。二氮嗪（Diazoxide）是主要的药物治疗，对于难治性病例，可能需要考虑使用糖皮质激素、维拉帕米和苯妥英。SSAs对于控制分化良好的肿瘤的抗增殖至关重要，但对于良性胰岛素瘤，SSA治疗可能导致低血糖症状恶化，因为它们同时会降低胰高血糖素分泌。对于表达SSTR2和SSTR5的晚期胰岛素瘤，帕瑞肽（pasireotide）是一个有前景的治疗选择。mTOR抑制剂——依维莫司具有抗肿瘤和抗分泌的双重效果，已被成功用于难治性胰岛素瘤的治疗。

各种药物治疗的作用机制

红色线条用来表示抑制作用，蓝色线条用来表示刺激作用。GLUT 4：葡萄糖转运蛋白4，HIF-1a：低氧诱导因子1α；5-HTP：5-羟色氨酸；5-HT：5-羟色胺；MAPK：丝裂原激活蛋白激酶；MGMT：甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；TKR：酪氨酸激酶受体；TPH：色氨酸羟化酶；VEGF：血管内皮生长因子；SSA：生长抑素类似物。

四、胰高血糖素瘤的治疗策略

对于胰高血糖素瘤（Glucagonomas），SSAs被认为是一线治疗，因为它们在控制激素症状方面显示出显著的疗效。在晚期病例中，治疗必须包括SSAs以改善患者的表现状态，从而使手术选项得以考虑。氨基酸输注和锌疗法在改善与坏死性游走性红斑相关的皮肤病变方面显示出了希望。

五、VIP瘤的治疗策略

VIP瘤（VIPoma）可能导致严重且危及生命的腹泻。静脉补液和电解质支持至关重要。

SSAs在改善与VIP瘤相关的症状方面显示出了巨大的潜力。在一项法国研究中，化疗和sunitinib在12名患者中有10名改善了腹泻症状。与VIP瘤相关的高钙血症是由甲状旁腺激素相关肽分泌引起的，对唑来膦酸（zoledronate）和地诺单抗（denosumab）都有良好的反应。

六、类癌综合征的管理

类癌综合征的管理是在处理Pan-NETs时的关键点。在类癌综合征危机中，需要立即使用奥曲肽和5-羟色胺拮抗剂，如昂丹司琼、赛庚啶和雷尼替丁进行紧急处理。此外，对于类癌综合征危机的预防，建议在手术或PRRT前开始使用SSAs，并尽可能缩短PRRT前SSAs的停药期，以防止治疗后激素释放引起的功能症状恶化。对于难治性腹泻，四氢喹啉酸乙酯（telotristat ethyl）作为色氨酸羟化酶抑制剂显示出良好效果。同时，对于烟酸缺乏或糙皮病患者，应开始使用烟酰胺治疗。

Pan-NETs的药物治疗探讨

七、未来Pan-NETs的药物治疗

不同Pan-NETs亚型的遗传基础的阐明为定制化治疗提供了新的途径。特定基因的突变，如DAXX/ATRX、EPHB4、ROS1和KMT2A，为未来的研究提供了潜在的治疗靶点。与非胰腺来源的NETs相比，Pan-NETs表达更高水平的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和更多的肿瘤浸润性淋巴细胞。免疫疗法，尤其是PD-1抑制剂，与抗血管内皮生长因子（如贝伐珠单抗）的联合使用，在控制Pan-NETs方面显示出了潜力。

结论

Pan-NETs治疗的领域已经显著发展，为患者提供了更加个性化和有效的治疗方法。从外科手术到靶向治疗和免疫调节剂，胰腺神经内分泌肿瘤的药物治疗进展为面对这一挑战性疾病的患者带来了希望。随着研究的深入，我们期待未来会有更多有希望的发展。

参考文献

【1】Giri S, Sahoo J. Advancements in medical treatment for pancreatic neuroendocrine tumors: A beacon of hope. World J Gastroenterol. 2024 Mar 28;30(12):1670-1675. doi: 10.3748/wjg.v30.i12.1670.