HBV相关弥漫性大B细胞淋巴瘤：病理机制、免疫逃逸与治疗进展

标题：HBV相关弥漫性大B细胞淋巴瘤：病理机制、免疫逃逸与治疗进展

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的一种侵袭性亚型，其治疗及预后一直是血液肿瘤领域的研究重点。近年来，乙型肝炎病毒（HBV）与DLBCL之间的关联逐渐被科学界所认识。HBV相关DLBCL患者通常表现为晚期疾病、对标准化疗方案反应不佳，并伴有较差的临床预后。本篇综述旨在深入探讨HBV与DLBCL之间的生物学联系，分析HBV如何通过影响癌基因表达、免疫逃逸、表观遗传学改变以及信号传导途径，进而影响DLBCL的发展和治疗响应。此外，本文还将探讨针对HBV相关DLBCL的新兴治疗策略，以期为改善患者预后提供新的视角和可能的治疗方向。

1.引言

-弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的B细胞淋巴瘤类型。

-尽管多数DLBCL患者可以通过前线免疫化疗方案（如R-CHOP）治愈，但仍有30%-40%的患者疾病复发或对一线治疗无反应。

-DLBCL的分子异质性已被研究，根据细胞起源的基因表达特征，DLBCL被分为活化B细胞样（ABC）、生发中心B细胞样（GCB）和未分类三个亚型。

2.HBV相关的DLBCL预后不良

-HBV与DLBCL之间存在生物学相关性，HBV感染的DLBCL患者临床上表现为晚期、对前线免疫化疗方案反应差、预后不良。

-HBV相关的DLBCL常表现出核因子κB通路的异常激活以及包括Myc和BCL-6在内的癌基因突变。

-目前尚无针对HBV相关DLBCL的具体有效治疗方法的共识。

2.1临床特征

-HBV可以导致除肝细胞癌（HCC）之外的其他类型的癌症，包括胃肠道肿瘤和B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。

-HBV与DLBCL的关联比与惰性淋巴瘤的关联更强。

-HBV相关的DLBCL在年轻个体中发病率高，晚期临床阶段的发病率高，主要涉及腹腔淋巴结和脾脏，预后相对较差。

2.2 HBV的基因组结构、免疫和失调

-HBV基因组包含四个开放的重叠阅读框架（ORFs），涉及HBsAg、HBeAg和HBx蛋白的编码。

-HBV感染后，人体最初携带病毒一段时间，然后表达相关抗原，引发免疫反应。

-HBV感染的自然史包括免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和反应期，与免疫逃逸有关。

乙型肝炎病毒基因组结构及其与机体免疫功能的关系

（A）HBV基因组结构。（B）HBV基因编码相关蛋白。（C）HBV感染的自然史有四个阶段，包括免疫耐受期，免疫清除期，免疫控制期和反应期，可以激活异常的BCR信号通路和癌基因突变。反应期与免疫逃逸有关。

免疫组化（IHC）试验在HBV相关DLBCL患者中检测到HBx和pre-S2表达

（A1）HBV相关肝细胞中表达的HBx抗原。（A2）HBV相关DLBCL淋巴瘤细胞中表达的HBx抗原。（A3）在HBV阴性DLBCL淋巴瘤细胞中未检测到HBx抗原。（B1）在HBV相关肝细胞中表达的前S2抗原。（B2）在HBV相关DLBCL淋巴瘤细胞中表达的前S2抗原。（B3）在HBV阴性DLBCL淋巴瘤细胞中未检测到前S2抗原。

2.2.1关键癌基因突变和相应的细胞信号通路

-全外显子测序/全基因组测序（WES/WGS）显示HBV感染与DLBCL相关。

-研究发现HBV相关DLBCL患者中与AID/APOBEC酶相关的基因突变。

2.2.2免疫逃逸

-在反应期，HBV不能完全清除并诱导免疫逃逸，与HBV相关DLBCL患者的生存率差有关。

2.2.3非编码RNA和表观遗传修饰

-HBx蛋白可以启动表观遗传修饰，从而调节非编码RNA的表达。

2.2.4化疗耐药性

-HBx引发的DNA损伤反应可能与化疗耐药性有关。

HBV介导的致癌信号通路激活，表观遗传修饰，免疫逃逸和化疗抗性在HBV相关DLBCL中的示意图。

1）病毒的复制导致宿主表观遗传调控异常，伴随着CREBBP突变上调SIRT1，诱导脱乙酰化水平上调，导致CREBBP-BCL-6/HDAC3轴失衡，最终增加BCL-6作为原癌基因的活性。HBV相关DLBCL的基因表达特征是由BCL-6，FOXO1和ZFP36L1调控的基因富集，并参与信号通路，包括BCR，PI3K，JAK/STAT和NF-κB。此外，HBx同时激活Src/Ras/ERK途径，由于ROS和内质网应激的积累，促进增殖和抗凋亡。

2）肿瘤浸润性免疫细胞CD8+T细胞处于功能耗竭状态，高度表达PD-1。PD-1/PD-L1细胞信号通路的激活可以抑制免疫系统的功能。CD70，TNFRSF14和CD58主要在HBV相关的DLBCL中突变，导致肿瘤微环境中T细胞输注的减少。

3）HBx过表达显着降低了HBV相关DLBCL中S期阻滞剂和p53诱导的CHK2信号的激活，从而降低了化疗药物的敏感性；HBx直接上调lncNBAT1的表达，降低DLBCL细胞对诱导S期阻滞的化疗药物的敏感性

3.改善预后的靶向治疗前景

-针对HBV相关DLBCL患者，正在考虑新型治疗方法，包括抗病毒治疗、小分子激酶抑制剂和免疫治疗。

HBV感染和相关信号通路的治疗调节

已经确定了许多治疗靶点。（1）NAs通过抑制前基因组RNA向细胞质中HBV DNA的逆转录来抑制病毒复制。（2）小分子激酶抑制剂，包括表观遗传调节剂，PI3K抑制剂，BCL-6抑制剂和BCL-2抑制剂。（3）免疫疗法，CAR-T，包括CD19和CD70 CAR-T；PD-1/PD-L1 mAb可以通过调节PD-1/PD-L1轴来激活T细胞。

3.1抗病毒治疗

-核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素是当前用于治疗HBV感染的两类抗病毒药物。

3.2小分子激酶抑制剂

-包括表观遗传调节剂、PI3K抑制剂、BCL-6抑制剂和BCL-2抑制剂。

3.3免疫治疗

-CAR-T细胞疗法和免疫检查点抑制剂可能对HBV相关DLBCL患者有效。

4.结论

-HBV相关DLBCL患者的临床预后较差，存在化疗耐药性。

-HBV感染和整合触发炎症，有利于遗传和表观遗传损伤的积累，涉及许多癌基因，包括关键的BCL-6、Myc和CREBBP。

-许多信号通路，包括关键的BCR、JAK/STAT3和NF-κB通路，参与了HBV相关DLBCL的发病机制。

-HBV作为主要风险因素，促进了HBV相关DLBCL的发展。

-临床上目前尚无标准的一线免疫化疗方案。

-需要更多的临床试验来实施针对HBV相关DLBCL的个性化治疗方法。

HBV相关DLBCL的结论性算法

HBV相关DLBCL作为一种具有独特临床特征和分子生物学机制的疾病，其治疗和预后改善是当前研究的热点和挑战。随着对HBV与DLBCL相互作用的深入理解，以及新型治疗策略的不断涌现，包括抗病毒治疗、小分子激酶抑制剂和免疫治疗等，为患者提供了更多的治疗选择。未来的研究需要聚焦于开发更为精准的个性化治疗方案，并在临床试验中进一步验证这些新兴治疗策略的有效性和安全性，以期实现对HBV相关DLBCL的更好控制和患者生存质量的显著提升。

参考文献

[1]Wan X,Young KH,Bai O.HBV-associated DLBCL of poor prognosis:advance in pathogenesis,immunity and therapy.Front.Immunol.2023;14:1216610.doi:10.3389/fimmu.2023.1216610