三阴性乳腺癌新方案来了！复旦团队揭示特瑞普利单抗新辅助疗法的tpCR率超55%！

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中一类缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2的亚型。TNBC约占新诊断乳腺癌病例的10%至20%，通常伴有较高的内脏转移率、早期复发风险以及较差的预后。对于II至III期TNBC患者，手术前的辅助化疗是首选治疗方案。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）与新辅助化疗联合使用，显著提高了TNBC患者的病理完全缓解（tpCR）率。然而，如何优化免疫治疗的持续时间，并识别早期TNBC患者的反应生物标志物，仍需进一步研究。

特瑞普利单抗作为一种抗PD-1单克隆抗体，已在转移性TNBC中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在此背景下，复旦大学上海癌症中心（FUSCC）的研究团队开展了一项II期临床试验。该研究近期发表在了the Lancet子刊上，旨在评估将蒽环类药物引导的化疗与缩短疗程的特瑞普利单抗相结合的新辅助治疗策略，并期望为早期TNBC患者带来更优的治疗选择。

研究方法

该研究是一项单臂，Ⅱ期的Simon最优两阶段试验，于2020年6月9日至2022年3月24日在中国复旦大学上海癌症中心（FUSCC）进行。研究共纳入70名年龄在18至70岁之间、临床分期为cT2–T4且cN0–cN3的三阴性乳腺癌（TNBC）女性患者。所有患者接受了四个周期的静脉注射表柔比星（90 mg/m²）和环磷酰胺（600 mg/m²）治疗，接着是四个周期的静脉注射特瑞普利单抗（240 mg）和紫杉醇（125 mg/m²）治疗。

主要终点是通过局部病理评估确认的总病理完全缓解（tpCR）率，定义为乳腺和腋窝无浸润性癌细胞（ypT0/is ypN0）。次要终点包括乳腺病理完全缓解（bpCR）率、根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）、乳腺保留手术率、免疫相关组织生物标志物、无事件生存率（EFS）和安全性。研究采用Simon两阶段设计，假设tpCR率在标准化疗下≤25%，而在该研究中为≥40%。在第一阶段，如果至少7名患者达到tpCR，研究将进入第二阶段，并再招募38名患者。

研究结果

疗效分析

● 在研究的第一阶段，25名患者中有12名（48.0%）达到了tpCR，因此试验继续招募至完整样本量。总体而言，39名患者（55.7%，95% CI 43.3–67.6）达到了tpCR，41名患者（58.6%，95% CI 46.2–70.2）达到了bpCR。探索性亚组分析显示，基线时CD8⁺淋巴细胞高浸润和Ki-67指数高的患者tpCR率较高。

● 在完成研究治疗后，18.6%的患者达到了完全缓解（CR），74.3%的患者达到了部分缓解（PR），总体反应率（ORR）为92.9%。研究中有6名（8.5%）患者记录了EFS（无事件生存期）事件。

● 手术方面，9名（12.9%）患者进行了保乳手术结合腋窝清扫，9名（12.9%）患者进行了保乳手术结合前哨淋巴结活检，16名（22.9%）患者进行了乳房切除术并即时进行自体组织皮瓣、扩张器或植入物重建。在最初候选接受乳房切除术的58名患者中，6名患者最终进行了保乳手术。

安全性和毒性

● 安全性方面，16名患者（22.9%）出现了3-4级治疗相关不良事件（TRAEs），其中最常见的是中性粒细胞减少（17.1%）、白细胞减少（15.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（5.7%）和疲劳（4.3%）。4名患者（5.7%）出现了2级周围感觉神经病变。

● 8名患者（11.4%）出现了与特瑞普利单抗相关的潜在免疫相关不良事件（irAEs），其中最常见的是甲状腺功能减退（5名，7.1%，均为1-2级）、氨基转移酶升高（3名，4.3%，3级）和肌酐升高（1名，1.4%，均为2级）。

● 1名患者（1.4%）因感染性静脉炎而终止了研究治疗。没有发生治疗相关的死亡事件。14名患者（20.0%）出现了剂量减少，其中10名（14.3%）发生在使用蒽环类药物期间，7名（10.0%）发生在特瑞普利单抗联合紫杉醇治疗期间。

生物标志物分析

● NeoTENNIS试验的一个重要目标是探索诱导化疗是否可以刺激抗癌免疫反应。共有30名患者在基线（活检1）和完成4个周期的表柔比星-环磷酰胺化疗后（活检2）接受了核心活检。7份第二次活检样本在病理评估中未发现残留肿瘤组织。在23对样本中，完成4个周期的表柔比星-环磷酰胺化疗后，CD8⁺淋巴细胞浸润显著增加（Δ = 0.12, 95% CI 0.03–0.21, P = 0.0108）。在化疗后CD8⁺T细胞浸润的患者比例在tpCR组（5/8, 62.5%）和非tpCR组（10/15, 66.7%）之间相似。

● Ki-67指数和FOXC1表达在完成4个周期的化疗后显著下调（Δ = −0.28, 95% CI −0.38 至−0.17, P < 0.0001 和 Δ = −0.07, 95% CI −0.13 至−0.00, P = 0.0399）。然而，AR表达在基线到完成4个周期的诱导治疗之间没有显著变化。

● 临床和基因组分析：基线CD8免疫组化评分较高的患者更容易达到tpCR（66.0% [33/50] vs. 30.0% [6/20], 治疗差异估计值为36.0个百分点 [95% CI 5.2–57.8]）。高sTILs（肿瘤浸润淋巴细胞）患者的tpCR率显著高于低sTILs患者（84.6% [11/13] vs. 44.0% [11/25], 估计差异：40.6个百分点 [95% CI 3.1–65.3]）。此外，Ki-67指数高的患者tpCR率更高（66.7% [28/42] vs. 39.3% [11/28], 估计差异：27.4个百分点 [95% CI 2.4–49.6]）。

● 在MP等级和RCB（残余癌负荷）方面，CD8+浸润、Ki-67指数和sTILs与MP等级呈正相关，而与RCB呈负相关。然而，FOXC1和AR与MP等级或RCB之间没有显著相关性。

总结

该研究首次通过大规模临床试验证实，在新辅助治疗（NAT）中去除抗PD-1抗体和铂类药物联合化疗方案对于早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者来说是一种有效且安全的选择。研究发现，将特瑞普利单抗加入新辅助化疗可以达到较高的tpCR率（55.7%），且毒性可控，尤其适用于高风险患者。值得注意的是，该研究中的CD8⁺淋巴细胞浸润水平与更高的tpCR率呈显著相关性，这表明CD8⁺T细胞可能作为预测免疫治疗效果的生物标志物。然而，由于样本量较小且为单臂设计，结果的普遍性和推断力有限，需通过进一步的大规模随机对照试验进行验证。未来的研究将进一步探索肿瘤微环境的复杂性以及优化新辅助免疫治疗的策略。

总之，该研究的结果为免疫治疗去梯度策略提供了新的可能，并对未来大规模随机研究的设计具有指导意义。对于临床医生而言，本研究提示在选择新辅助免疫治疗方案时应考虑患者的风险特征和潜在不良反应，特别是在治疗老年或其他高风险患者时。

参考文献：

He M, Hao S, Ma L, et al. Neoadjuvant anthracycline followed by toripalimab combined with nab-paclitaxel in patients with early triple-negative breast cancer (NeoTENNIS): a single-arm, phase II study. EClinicalMedicine. 2024 Jun 28;74:102700. doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102700.