NEJM｜Plozasiran精准靶向APOC3，24周显著改善混合型高脂血症

混合型高脂血症是一种常见的代谢紊乱，主要表现为低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯水平升高，显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。随着全球肥胖和糖尿病流行，混合型高脂血症的发病率持续上升，而现有的降脂治疗虽然对降低LDL胆固醇有效，但对甘油三酯及其残余胆固醇的控制不足，导致大量残留的心血管风险。

在此背景下，一种名为Plozasiran的RNA干扰剂成为研究热点，它靶向肝细胞中的APOC3基因，调节甘油三酯代谢并降低血液中的甘油三酯水平。Plozasiran在最新的2b期临床试验中展现出显著的降脂效果，尤其是在混合型高脂血症患者中，对甘油三酯水平的降幅达到了50%以上。这项研究近期发表在NEJM（新英格兰医学杂志）上，标志着在治疗混合型高脂血症和降低心血管风险方面取得了重要进展，为未来的临床应用提供了坚实的依据。

研究设计

本研究是一项双盲、随机、安慰剂对照的2b期临床试验，于2021年9月28日至2023年8月14日期间在美国、欧洲、新西兰、澳大利亚和加拿大的36个中心进行。研究纳入的对象为年龄≥18岁的男性或非孕期和非哺乳期的女性，空腹甘油三酯水平在150-499 mg/dL之间，并且低密度脂蛋白（LDL）胆固醇≥70 mg/dL或非高密度脂蛋白（HDL）胆固醇≥100 mg/dL。主要排除标准为未能维持稳定饮食或药物治疗的患者。

研究共随机分配了353名参与者，最终324名（91.8%）完成了试验。参与者以3:1的比例被随机分配到四个不同的治疗队列，接受不同剂量的Plozasiran或安慰剂注射，主要观察指标是从基线到第24周空腹甘油三酯水平的最小二乘均值百分比变化。次要结局包括APOC3水平变化及其他脂类指标如LDL胆固醇和非HDL胆固醇等的变化。

研究结果

24周疗效分析

1. 空腹甘油三酯

在24周时（即两次季度剂量后的低谷效应时间点），Plozasiran治疗组的空腹甘油三酯水平显著下降。与安慰剂相比，Plozasiran各剂量组的基线调整后最小二乘均值百分比变化分别为：

● 10 mg季度组：下降49.8个百分点（95% CI，-59.0至-40.6）

● 25 mg季度组：下降56.0个百分点（95% CI，-65.1至-46.8）

● 50 mg季度组：下降62.4个百分点（95% CI，-71.5至-53.2）

● 50 mg半年组：下降44.2个百分点（95% CI，-53.4至-35.0）

所有剂量组与安慰剂的差异均具有显著性（P<0.001）。这种效果在治疗开始后4周就显现，并在24周时达到最大。

基线水平与空腹甘油三酯水平的变化

图中显示的是第24周空腹甘油三酯水平相较基线的百分比变化，以及在第24周甘油三酯水平正常化（即<150 mg/dL）的参与者比例。Plozasiran的季度剂量分别在第1天和第12周给予，半年剂量在第1天和第24周给予。每个柱状图代表一个患者。

2. APOC3、非HDL胆固醇、ApoB、LDL胆固醇及HDL胆固醇

Plozasiran还显著降低了APOC3水平。与安慰剂相比，基线调整后的最小二乘均值百分比变化分别为：

● 10 mg季度组：下降57.3个百分点（95% CI，-66.6至-48.1）

● 25 mg季度组：下降72.5个百分点（95% CI，-81.7至-63.3）

● 50 mg季度组：下降78.5个百分点（95% CI，-87.8至-69.3）

APOC3的变化与甘油三酯水平变化呈高度正相关。此外，非HDL胆固醇也显著下降，10 mg、25 mg和50 mg季度组的百分比变化分别为16.7、17.5和24.2个百分点（P<0.001）。

3. 残余胆固醇及ApoB水平

残余胆固醇的下降同样显著，三组的百分比变化分别为42.9、48.9和47.5个百分点，这一变化与甘油三酯水平变化呈中度相关。ApoB水平也有所下降，50 mg季度组的下降幅度最大（19.1个百分点，95% CI，-26.7至-11.5）。

48周疗效分析

在48周时，Plozasiran的疗效依然明显（36周未用药后的效果保持）。参与研究的患者中，大部分人群的空腹甘油三酯水平恢复到正常范围（即<150 mg/dL），分别为79%（10 mg季度组）、92%（25 mg季度组）、92%（50 mg季度组）和77%（50 mg半年组）。

基线至第24周和第48周空腹甘油三酯水平的百分比变化

验室测量值变化的时间关系

箭头表示给药时间：季度剂量（红色箭头）在第1天和第12周给药，半年剂量（蓝色箭头）在第1天和第24周给药。

安全性和不良事件

在48周的研究中，Plozasiran治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相似。常见的不良事件包括2019新冠病毒、血糖控制恶化、上呼吸道感染、泌尿道感染、头痛和支气管炎。

血糖控制恶化的发生率在50 mg剂量组较高，分别为20%和21%（季度组与半年组），而低剂量组和安慰剂组则无显著差异。

总的来说，研究结果显示Plozasiran对甘油三酯水平的显著降低，同时伴随APOC3、非HDL胆固醇和ApoB的显著改善，且药物总体耐受性较好。 

总 结

本研究针对混合型高脂血症患者，评估了Plozasiran在降低甘油三酯和APOC3水平方面的效果。结果显示，Plozasiran在24周时显著降低了甘油三酯、非HDL胆固醇和残余胆固醇的水平，与安慰剂相比，Plozasiran组的大多数患者空腹甘油三酯水平低于150 mg/dL。此外，ApoB和非HDL胆固醇的降低，尤其是残余胆固醇的减少，显示出潜在的心血管保护作用。尽管该药物在降低甘油三酯的效果显著，但与之相关的糖化血红蛋白水平升高，特别是糖尿病患者中表现得更为明显。相关机制可能与增加肝脏葡萄糖生成有关。

从安全性角度来看，Plozasiran总体表现与安慰剂相似，未显示血小板减少等严重不良反应。在剂量选择方面，25mg季度剂量被选为进一步的三期临床试验剂量，以评估其在混合型高脂血症和重度高甘油三酯血症患者中的效果。

尽管遗传研究表明甘油三酯富含脂蛋白和残余胆固醇与动脉粥样硬化性心血管疾病的发病有关，但现有的降低甘油三酯的药物尚未明确显示能改善临床结局。因此，进一步的大规模临床试验是必要的，以确定Plozasiran是否能够降低心血管事件的风险。对于临床医生而言，Plozasiran可能为高甘油三酯血症患者提供一种新的治疗选择，期待未来的试验能对其长期效果和安全性进一步验证，造福更多患者。

参考文献

Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, Clifton P, et al. Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024 Sep 12;391(10):899-912. doi: 10.1056/NEJMoa2404143.