干细胞治愈卵巢早衰？上交大附属医院团队首次验证hAECs安全有效！

卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）是一种严重影响女性健康的疾病，通常在40岁以下的女性中被诊断出，表现为月经异常或过早绝经，并伴有血清促卵泡生成激素（FSH）升高和雌二醇（E2）水平降低。POF不仅导致不孕，还带来包括心血管疾病、骨质疏松和神经认知障碍等长期不良影响，甚至可能导致早逝。

目前，激素替代疗法（HRT）是缓解POF患者症状的主要手段，但其应用受到副作用的限制，且效果有限。随着干细胞研究的快速发展，干细胞疗法逐步从实验室走向临床，为治疗POF带来了新的希望。人羊膜上皮细胞（hAECs）因其丰富的来源、低免疫原性和无致瘤潜力，成为再生医学中的重要候选者。近期，上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院的研究团队在此基础上，开展了一项单臂、一期临床试验，首次评估通过卵巢动脉输注hAECs治疗POF的安全性和有效性。该研究的成果为未来的大规模随机对照试验奠定了基础，并为POF患者提供了新的治疗选择。

研究方法

这项研究是一项单中心、前瞻性、单臂的一期临床试验，旨在评估hAECs移植治疗早发性POF的安全性和初步有效性。研究在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院进行，时间为2020年12月30日至2022年1月31日。共纳入36名年龄在18至45岁之间的POF患者参与，POF的诊断和纳入标准为40岁以下女性至少4个月的少经或闭经，以及两次间隔超过四周的FSH水平超过40 IU/L。排除标准包括染色体异常、凝血异常、肝功能异常、严重过敏史、癌症、内分泌疾病、血栓形成、卵巢手术以及怀孕或哺乳期妇女。研究的主要结局指标包括不良事件（AEs）的发生率和临床显著实验室异常。次要结局指标包括经阴道超声结果、性激素水平、绝经期生存质量量表（MENQOL）问卷评分以及生殖指标的变化。

研究结果

基线患者特征

● 基本特征：最终有36名患者入组并完成了hAECs移植。35名患者完成了五个月的随访，1名患者因不便参加后续随访而退出研究。

● 接受治疗情况：入组患者的平均年龄为34.57岁，平均闭经时间为4.71年，91.43%的患者在筛查前曾接受过激素替代疗法（HRT）。

● 卵巢功能指标：FSH平均72.90 IU/L，E2平均84.21 pmol/L，AMH（抗穆氏管荷尔蒙）平均41.10 pg/mL，总窦卵泡计数（AFC）0到3不等，60.00%（21/35）患者AFC不可检测。

安全性

● 严重不良事件（SAEs）：在35名接受hAECs移植的患者中，未观察到与移植相关的SAEs。

● 不良事件（AE）：共有16例不良事件（AEs）被报告，包括穿刺点血肿（20.00%）、盆腔疼痛（11.43%）、发热（5.71%）、过敏反应（5.71%）和肝毒性（2.86%）。所有不良事件均为1级，并在短期内自行缓解。此外，血常规、肝肾功能、凝血功能、心电图和肺部CT扫描结果均未显示显著异常。

hAECs移植后局部和全身不良事件（AEs）

疗效

● 月经恢复：在hAECs移植后的五个月内，35名患者中有13名（37.14%）出现自发性月经出血，其中7名（20.00%）患者报告了多次规律性月经出血。

● 子宫及卵巢变化：移植后，患者的子宫内膜厚度显著增加（V-1，P = 0.021；V-3，P = 0.014），左侧卵巢体积也有所增大（V-1，P = 0.041）。

● 激素水平：FSH浓度在V-3时显著降低（P = 0.036），E2水平在V-1（P = 0.047）和V-3（P = 0.016）时显著增加。

● 更年期症状：MENQOL总分及其各个领域（如生理、心理、性功能）的评分在随访期间均显著降低（V-1至V-3, P < 0.05）。 

hAECT对POF患者总体在V-1、V-2和V-3时的影响

a-d. 子宫内膜厚度、双侧卵巢体积和总AFC的变化。

e-h. 性激素浓度（FSH、LH、E2和AMH）的变化。

i-m. 总MENQOL评分和四个领域（包括血管舒缩、身体、心理社会和性方面）的评分变化。

V-0代表hAECT前的基线；V-1、V-2和V-3分别代表hAECT后一个月、三个月和五个月。

数据表示为均值±标准误差，并与基线进行配对检验。

响应组与非响应组的比较

● 根据月经出血的恢复情况，患者被分为响应组（n = 13，37.14%）和非响应组（n = 22，62.86%）。

● 响应组的子宫内膜厚度在各随访时间点均显著增加（V-1，P = 0.003；V-2，P = 0.010；V-3，P = 0.018），FSH和E2水平也显著改善。

● 响应组的AMH水平在V-1时显著升高（P = 0.047），但在两组之间的年龄、右侧卵巢体积和AFC总数等指标上未见显著差异。

V-0到V-3 hAECT对响应组卵巢功能的变化

a-d. 子宫内膜厚度、双侧卵巢体积及总AFC的变化

e-h. 性激素（FSH、LH、E2和AMH）水平的波动

i-m. 总MENQOL评分及四个领域（包括血管舒缩、身体、心理社会和性方面）的评分变化

响应组和非响应组患者的基线临床特征差异，包括年龄、闭经持续时间、总AFC、FSH、E2和AMH水平

a. 两组的年龄没有差异

b. 响应组的闭经持续时间显著短于非响应组

c. 响应组POF患者的总AFC数量显著高于非响应组

d. 两组的基线FSH水平没有差异

e, f. 响应组的基线E2和AMH水平分别显著高于非响应组

讨论与总结

该研究通过前瞻性临床试验探讨了hAECT治疗POF的安全性和暂时有效性。研究表明，hAECT在POF患者中的应用是安全的且能暂时改善卵巢功能。主要结果显示，在接受hAECT治疗的患者中，子宫内膜厚度、激素水平、卵巢体积及更年期症状显著改善，其中响应组的改善更加明显。研究还发现，治疗效果与患者的基线AMH水平相关。

研究中的安全性评估未发现严重不良事件或临床指标的显著异常，尽管出现了一些轻微的副作用如血肿、盆腔疼痛和发热，但这些副作用均为短暂且自限性。值得注意的是，尽管治疗改善了部分患者的生活质量，并有部分患者成功停止了HRT，但研究中未观察到自发妊娠现象，这可能与基线卵巢储备水平和治疗次数有关。

该研究采用了创新的卵巢动脉干细胞移植技术，成功绕过了POF患者卵巢纤维化和萎缩的问题，为临床实践提供了新的治疗方法。然而，研究存在一定局限性，包括单中心的设计和缺乏对照组，这可能影响了结果的外部有效性。未来的研究应包括更大规模的随机对照试验，以验证hAECT的长期效果和安全性。

总之，对临床医生而言，这项研究提示hAECT可能是一个有效的替代HRT的治疗方案，尤其是对于那些对传统治疗反应不佳的POF患者。然而，建议医生在考虑使用hAECT时应权衡其潜在的长期效果和现有的治疗选择，并密切关注未来进一步研究的结果。

参考文献

Weng L, Wei L, Zhang Q, Sun T, Kuang X, et al. Safety and efficacy of allogenic human amniotic epithelial cells transplantation via ovarian artery in patients with premature ovarian failure: a single-arm, phase 1 clinical trial. EClinicalMedicine. 2024 Jul 30;74:102744. doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102744.