降低波动,恢复稳态——2型糖尿病治疗新视角
人体的正常体温维持在36到37℃之间,为什么可以保持在这个区间呢?还有没有其他生理指标,也能够维持在一定区间内波动?
其实,人的体温在一定幅度内波动,与机体内环境的稳态调节密不可分。在进化过程中,生物体在应对不断变化的外部环境时,能始终维持稳定的内部环境,这就是内稳态。
内稳态不是静止状态,而是通过自我调节,保持在一个动态平衡的状态[1]。这种动态平衡状态,与人体的健康息息相关。
除了体温,人体还有其他的重要指标也处于动态平衡,比如今天的主角——血糖。
当血糖处于稳态时,数值稳定在3.9~6.1mmol/L[2],这种健康的血糖状态是怎样维持的呢?
01
血糖稳态自主调节
从器官到细胞同心协力
人体内有多个器官和组织参与了葡萄糖代谢的调控,包括大脑、胰腺内分泌细胞、肝脏、肠道、肌肉与脂肪等,是血糖稳态系统的重要组成部分。
其中,肝脏、胰腺、肠道是血糖调控的核心器官,能通过感知血糖的变化进而调控血糖,维持血糖稳态[3]。
肝脏
肝脏就像人体内储存葡萄糖的“仓库”。当血糖升高时,肝脏在胰岛素的指挥下将葡萄糖合成为糖原进行储存,以降低血糖;当血糖偏低时,肝脏把储存的肝糖原在胰高糖素的指引下重新变成葡萄糖,并释放到血液中,提高血糖浓度,避免低血糖。
胰腺
胰腺中的胰岛通过分泌两种激素来保持血糖平衡:即胰高糖素和胰岛素。
胰高糖素由胰岛α细胞分泌,在血糖下降时升高血糖;
胰岛素则由胰岛β细胞分泌,在血糖升高时降低血糖水平。
肠道
进食后,肠道细胞内的肠促胰素分泌增加,并通过促进胰岛素分泌,抑制胰高糖素分泌同时抑制食欲和减少进食来调控血糖。
这些核心器官之所以能够有条不紊地调节血糖,维持稳态,都离不开同一种物质——葡萄糖激酶(GK)。
GK就像是部队中的司令官,感知同时负责传递血糖变化的信号,调动核心控糖靶器官开始进行葡萄糖代谢。
在GK的“指挥”下,人体各个器官协同,将空腹血糖维持在3.9~6.1mmol/L,餐后2小时血糖<7.8mmol/L,糖化血红蛋白(HbA1c)4%~6%[2]。
02
新指标直观反映血糖失稳态
GK发挥核心调节作用
如果人体GK功能受损,各调糖靶器官便不能及时调控血糖,即造成血糖失稳态,进而导致糖尿病[4],患者会出现低血糖、高血糖、血糖波动等情况。
血糖波动过大与糖尿病并发症的发生息息相关。研究显示,与慢性持续性的高血糖相比,长期血糖波动会对内皮细胞功能造成更大的损害[5,6]——就像对于河道的堤岸来说,几次猛烈的洪水巨浪所造成的伤害,要比持续性的高水位严重得多。
长期的急性血糖波动最终会导致一系列并发症的发生——例如微血管并发症(肾脏、眼部等相关并发症)、心、脑血管疾病等大血管并发症[2]。因此,对于糖尿病患者,恢复血糖稳态尤为重要。
那么,如何准确、直观地判断血糖是否稳定?
葡萄糖目标范围时间(或称葡萄糖达标时间百分比)(TIR),或许会带来帮助。TIR就是24h当中,葡萄糖在目标范围内(通常为3.9~10.0mmol/L)的时间,或其所占的百分比。
TIR数值越大,就意味着血糖控制的越稳定,有利于降低部分糖尿病并发症的风险[2]。
《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》指出,TIR应纳入血糖控制目标[2]。
2019年发布的《TIR国际共识》推荐,2型糖尿病患者的TIR控制目标为>70%[7]。
03
新激活GK功能
葡萄糖激酶激活剂带来T2DM治疗新视角
既然GK是传递调糖信号的关键一环,那么,能否通过激活糖尿病患者的GK功能,从而治疗糖尿病呢?
答案是肯定的,葡萄糖激酶激活剂(GKA)可以做到。
与传统降糖药物作用机制不同,GKA能够激活受损GK的功能[9],从源头帮助2型糖尿病患者修复血糖稳态。
GKA作为全新机制的口服降糖药,已有多格列艾汀在我国获批[8],为患者提供了新的治疗选择。
通过以上内容的学习,血糖的内稳态调节你掌握了吗?
参考资料:
[1]BillmanGE.Homeostasis:TheUnderappreciatedandFarTooOftenIgnoredCentralOrganizingPrincipleofPhysiology.FrontPhysiol.2020Mar10;11:200.
[2]中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].中国实用内科杂志,2021,41(08):668-695.
[3]Castillo-ArmengolJ,etal.Inter-organcommunication:agatekeeperformetabolichealth.EMBORep.2019Sep;20(9):e47903.
[4]MatschinskyFM.CurrDiabRep2005,5(3):171-6.
[5]ZhangXG,ZhangYQ,ZhaoDK,etal.Relationshipbetweenbloodglucosefluctuationandmacrovascularendothelialdysfunctionintype2diabeticpatientswithcoronaryheartdisease.EurRevMedPharmacolSci,2014,18;3593-3600.
[6]TorimotoK,OkadaY,MoriH,etal.Relationshipbetweenfluctuationsinglucoselevelsmeasuredbycontinuousglucosemonitoringandvascularendothelialdysfunctionintype2diabetesmellitus.CardiovascDiabetol,2013,12;
[7]BattelinoT,etal.DiabetesCare.2019Aug;42(8):1593-1603.
[8]国家药品监督管理局.国家药监局批准多格列艾汀片上市.2022,10,08.https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/yaowen/ypjgyw/20221008202210081.html
[9]WangP,etal.JDiabetesRes.2017;2017:5812607.
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