降低波动，恢复稳态——2型糖尿病治疗新视角

人体的正常体温维持在36到37℃之间，为什么可以保持在这个区间呢？还有没有其他生理指标，也能够维持在一定区间内波动？

其实，人的体温在一定幅度内波动，与机体内环境的稳态调节密不可分。在进化过程中，生物体在应对不断变化的外部环境时，能始终维持稳定的内部环境，这就是内稳态。

内稳态不是静止状态，而是通过自我调节，保持在一个动态平衡的状态[1]。这种动态平衡状态，与人体的健康息息相关。

除了体温，人体还有其他的重要指标也处于动态平衡，比如今天的主角——血糖。

当血糖处于稳态时，数值稳定在3.9~6.1mmol/L[2]，这种健康的血糖状态是怎样维持的呢？

01

血糖稳态自主调节

从器官到细胞同心协力

人体内有多个器官和组织参与了葡萄糖代谢的调控，包括大脑、胰腺内分泌细胞、肝脏、肠道、肌肉与脂肪等，是血糖稳态系统的重要组成部分。

其中，肝脏、胰腺、肠道是血糖调控的核心器官，能通过感知血糖的变化进而调控血糖，维持血糖稳态[3]。

肝脏

肝脏就像人体内储存葡萄糖的“仓库”。当血糖升高时，肝脏在胰岛素的指挥下将葡萄糖合成为糖原进行储存，以降低血糖；当血糖偏低时，肝脏把储存的肝糖原在胰高糖素的指引下重新变成葡萄糖，并释放到血液中，提高血糖浓度，避免低血糖。

胰腺

胰腺中的胰岛通过分泌两种激素来保持血糖平衡：即胰高糖素和胰岛素。

胰高糖素由胰岛α细胞分泌，在血糖下降时升高血糖；

胰岛素则由胰岛β细胞分泌，在血糖升高时降低血糖水平。

肠道

进食后，肠道细胞内的肠促胰素分泌增加，并通过促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌同时抑制食欲和减少进食来调控血糖。

这些核心器官之所以能够有条不紊地调节血糖，维持稳态，都离不开同一种物质——葡萄糖激酶（GK）。

GK就像是部队中的司令官，感知同时负责传递血糖变化的信号，调动核心控糖靶器官开始进行葡萄糖代谢。

在GK的“指挥”下，人体各个器官协同，将空腹血糖维持在3.9～6.1mmol/L，餐后2小时血糖＜7.8mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）4%～6%[2]。

02

新指标直观反映血糖失稳态

GK发挥核心调节作用

如果人体GK功能受损，各调糖靶器官便不能及时调控血糖，即造成血糖失稳态，进而导致糖尿病[4]，患者会出现低血糖、高血糖、血糖波动等情况。

血糖波动过大与糖尿病并发症的发生息息相关。研究显示，与慢性持续性的高血糖相比，长期血糖波动会对内皮细胞功能造成更大的损害[5,6]——就像对于河道的堤岸来说，几次猛烈的洪水巨浪所造成的伤害，要比持续性的高水位严重得多。

长期的急性血糖波动最终会导致一系列并发症的发生——例如微血管并发症（肾脏、眼部等相关并发症）、心、脑血管疾病等大血管并发症[2]。因此，对于糖尿病患者，恢复血糖稳态尤为重要。

那么，如何准确、直观地判断血糖是否稳定？

葡萄糖目标范围时间（或称葡萄糖达标时间百分比）（TIR），或许会带来帮助。TIR就是24h当中，葡萄糖在目标范围内（通常为3.9～10.0mmol/L）的时间，或其所占的百分比。

TIR数值越大，就意味着血糖控制的越稳定，有利于降低部分糖尿病并发症的风险[2]。

《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》指出，TIR应纳入血糖控制目标[2]。

2019年发布的《TIR国际共识》推荐，2型糖尿病患者的TIR控制目标为>70%[7]。

03

新激活GK功能

葡萄糖激酶激活剂带来T2DM治疗新视角

既然GK是传递调糖信号的关键一环，那么，能否通过激活糖尿病患者的GK功能，从而治疗糖尿病呢？

答案是肯定的，葡萄糖激酶激活剂（GKA）可以做到。

与传统降糖药物作用机制不同，GKA能够激活受损GK的功能[9]，从源头帮助2型糖尿病患者修复血糖稳态。

GKA作为全新机制的口服降糖药，已有多格列艾汀在我国获批[8]，为患者提供了新的治疗选择。

通过以上内容的学习，血糖的内稳态调节你掌握了吗？

参考资料：

[1]BillmanGE.Homeostasis:TheUnderappreciatedandFarTooOftenIgnoredCentralOrganizingPrincipleofPhysiology.FrontPhysiol.2020Mar10;11:200.

[2]中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中国实用内科杂志,2021,41(08):668-695.

[3]Castillo-ArmengolJ,etal.Inter-organcommunication:agatekeeperformetabolichealth.EMBORep.2019Sep;20(9):e47903.

[4]MatschinskyFM.CurrDiabRep2005,5(3):171-6.

[5]ZhangXG,ZhangYQ,ZhaoDK,etal.Relationshipbetweenbloodglucosefluctuationandmacrovascularendothelialdysfunctionintype2diabeticpatientswithcoronaryheartdisease.EurRevMedPharmacolSci,2014,18;3593-3600.

[6]TorimotoK,OkadaY,MoriH,etal.Relationshipbetweenfluctuationsinglucoselevelsmeasuredbycontinuousglucosemonitoringandvascularendothelialdysfunctionintype2diabetesmellitus.CardiovascDiabetol,2013,12;

[7]BattelinoT,etal.DiabetesCare.2019Aug;42(8):1593-1603.

[8]国家药品监督管理局.国家药监局批准多格列艾汀片上市.2022,10,08.https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/yaowen/ypjgyw/20221008202210081.html

[9]WangP,etal.JDiabetesRes.2017;2017:5812607.

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