JAMA | 曲妥珠单抗辅助治疗1年 vs. 9周：1年方案DFS更优，OS无显著差异

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本研究为SOLD试验的二次分析，对比了9周与1年曲妥珠单抗辅助治疗对ERBB2阳性乳腺癌的效果。1年治疗组在DFS上有显著优势，但两组OS无显著差异；心脏相关死亡罕见。结果支持1年曲妥珠单抗作为标准辅助治疗，同时为无法耐受或负担长期治疗的患者提供了9周疗程这一可能治疗选项。

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中约15%至20%的患者为ERBB2（人表皮生长因子受体2，也称为HER2）阳性，这类肿瘤具有较高的侵袭性和较差的预后。目前，对于ERBB2阳性乳腺癌的标准辅助治疗方案是化疗联合1年曲妥珠单抗治疗。尽管曲妥珠单抗在提高患者生存率方面成效显著，但其长期使用可能增加心脏毒性风险。因此，研究者们一直在探索能否缩短曲妥珠单抗的治疗周期，在保持疗效的同时减少心脏安全性问题。本研究旨在比较9周与1年曲妥珠单抗治疗对ERBB2阳性乳腺癌患者长期生存的影响。

研究设计

本研究为SOLD（Synergism or Long Duration）随机临床试验的二次分析，是一项开放标签、多中心、非劣效性设计的试验。研究对象为年龄≥18岁、早期ERBB2阳性、腋窝淋巴结阴性或阳性的女性乳腺癌患者，来自2008年1月3日至2014年12月16日在7个欧洲国家的65个中心登记数据。干预措施包括3个周期的多西他赛化疗，随后为3个周期的5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺化疗，所有化疗周期均以3周为间隔进行。两组患者均在多西他赛化疗期间同时接受曲妥珠单抗治疗9周。在9周治疗组中，化疗结束后不再给予曲妥珠单抗；而在1年治疗组中，化疗结束后继续给予曲妥珠单抗至满1年。

患者及乳腺癌特征

研究的主要终点是无病生存期（DFS），次要终点包括远处无病生存期（从随机分组到首次检测到乳腺癌远处复发或死亡的时间，DDFS）和总生存期（OS）。使用Kaplan-Meier法和log-rank检验或单变量Cox比例风险回归模型比较两组之间的生存情况。研究结果基于意向治疗人群分析。

研究结果

研究共纳入了2174名女性患者，其中9周治疗组1085例，1年治疗组1089例。经过中位时间8.1年的随访，共记录到357例DFS事件和176例死亡事件。

1. 一年治疗组在DFS方面具有优势

与1年治疗组相比，9周曲妥珠单抗治疗组DFS显著更短（风险比[HR]=1.36；90% CI：1.14-1.62）。10年DFS数据，9周治疗组为78.6%，1年治疗组为80.3%，；5年DFS在9周治疗组为87.7%，1年治疗组为90.7%。

2. 两种治疗方案组DDFS与OS无显著差异

在DDFS和OS方面，两组之间无显著差异。9周治疗组5年和10年OS率分别为95.0%和89.1%，而1年治疗组分别为95.9%和88.2%（所有时间点的HR=1.20；90% CI，0.94-1.54）。这表明尽管1年治疗组在DFS上表现更佳，但并未转化为DDFS和OS的显著优势。

3. 多变量分析结果维持不变

在多变量分析中，9周治疗也与更短的DFS相关（复发或死亡的风险比[HR]=1.36；95% CI：1.10-1.68；P =0 .005），但两组间OS无显著差异（HR=1.22；95% CI：0.90-1.64；P = 0.20）。多变量分析还发现，阳性腋窝淋巴结数量、入组时年龄以及疾病分期是与死亡风险独立相关的因素。

4. 心脏死亡不常见

研究期间，仅4名患者（0.2%）死于心脏原因，其中3名（75.0%）接受了9周的曲妥珠单抗治疗。这表明在接受曲妥珠单抗治疗的患者中，心脏衰竭导致的死亡并不常见，与其他研究一致。

5. 多西他赛起始剂量与DFS存在交互作用

在对DFS的亚组分析中，发现多西他赛起始剂量（80 mg/m²或100 mg/m²）与治疗组间DFS差异存在显著的交互作用（P = 0.007）。在对OS的亚组分析中，未检测到治疗组与测试因素（ER状态、多西他赛剂量、阳性腋窝淋巴结、年龄和疾病分期）之间的交互作用。

讨论

本研究结果支持1年曲妥珠单抗治疗在提高ERBB2阳性乳腺癌患者DFS方面的优越性，这与既往研究和临床指南推荐相一致。然而，研究也发现9周治疗组与1年治疗组在OS上无显著差异，提示在某些情况下，较短疗程的曲妥珠单抗可能是一种可行的治疗选择，尤其是对于那些对长期治疗依从性较差或存在心脏风险的患者。

未来的研究应进一步探索不同治疗时长对患者生活质量的影响，以及如何在确保疗效的同时最大限度地减少心脏毒性。对于不同亚组患者（如不同年龄、不同分期、不同ER状态的患者）的治疗效果和安全性的深入分析，将有助于实现更加个体化的治疗策略。同时，考虑到成本效益和资源分配，较短疗程的曲妥珠单抗治疗在低收入和中等收入国家的应用潜力也值得进一步研究。

参考文献

Joensuu H, Fraser J, Wildiers H, et al. Effect of adjuvant trastuzumab for a duration of 9 weeks vs 1 year with concomitant chemotherapy for early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: the SOLD randomized clinical trial. JAMA Network Open. 2024;7(8):e2429772. doi:10.1001/jama.