Nature：最新研究揭示IBD诱因，MEK抑制剂为潜在治疗药物

​自身免疫和炎症性疾病的发病率不断上升，对人类健康构成严重威胁。然而，现有治疗方法的有效性有限，药物开发过程中的高失败率也凸显了对疾病机制理解的迫切需求。

本研究通过功能性基因组学方法，揭示了ETS2基因在调控人类炎症性巨噬细胞中的核心作用，并阐明了ETS2表达增强的共享疾病机制，为免疫介导性疾病的机制理解和潜在治疗机会提供了新的视角。

一、研究方法

在本研究中，采用了多种先进的分子生物学技术来探索ETS2基因在炎症性巨噬细胞中的作用。首先，利用CRISPR-Cas9基因编辑技术精确地敲除或敲入ETS2基因，以评估其在巨噬细胞功能中的重要性。接着，通过RNA测序（RNA-seq）技术，全面分析了ETS2基因敲除或过表达后巨噬细胞的转录组变化。此外，还运用了质谱（GC-MS）来研究ETS2对巨噬细胞代谢途径的影响。为了进一步了解ETS2基因在疾病中的潜在作用，本研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学分析了炎症组织中巨噬细胞的异质性。最后，通过药物筛选和功能验证实验，探索了靶向ETS2信号通路的小分子药物对炎症反应的调节作用。这些方法的综合应用为揭示ETS2在炎症性疾病中的分子机制提供了有力的实验支持。

二、研究结果

1. chr21q22的分子机制

在研究chr21q22区域的分子机制时，研究者发现ETS2基因是炎症性巨噬细胞的关键调控因子。CRISPR-Cas9技术证实了ETS2表达增加是导致多种炎症性疾病的共同分子效应。此外，研究者利用大规模并行报告基因分析（MPRA）技术鉴定了一个特定的单核苷酸多态性（SNP，rs2836882），它通过增强子活性直接影响ETS2的表达。这为开发针对ETS2的治疗策略提供了新的视角。

解析chr21q22的分子机制

2. 巨噬细胞炎症需要ETS2

研究揭示了ETS2在人类巨噬细胞炎症反应中的关键作用。通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，我们发现ETS2的缺失显著降低了促炎细胞因子的产生，包括IL-6、IL-8和IL-1β，同时影响了巨噬细胞的吞噬功能和氧化爆发，这些都是炎症过程中的重要环节。此外，ETS2的过表达则增强了这些炎症反应。这些发现强调了ETS2在调控巨噬细胞炎症活性中的核心地位，为炎症性疾病的治疗提供了潜在的靶点。

ETS2对于巨噬细胞炎症反应至关重要

3. ETS2调控巨噬细胞炎症

ETS2作为转录因子，对巨噬细胞炎症反应具有调控作用。研究表明，ETS2的过表达能够诱导巨噬细胞产生与炎症性疾病相似的转录状态，包括促炎细胞因子的分泌增加。此外，ETS2的表达上调与疾病相关的基因表达模式密切相关，暗示其在炎症性疾病中的潜在治疗价值。

ETS2调控巨噬细胞炎症

4. ETS2在IBD中具有关键的致病作用

ETS2在炎症性肠病（IBD）中扮演关键的致病角色。通过比较ETS2过表达的静息巨噬细胞与克罗恩病中肠巨噬细胞的单细胞RNA序列，发现ETS2能够诱导与疾病巨噬细胞相似的转录状态，其中包括多种治疗靶标。此外，IBD风险基因与ETS2调控基因的网络分析显示，IBD相关的SNPs在ETS2介导的炎症途径中富集程度显著高于其他已知IBD途径。与原发性硬化性胆管炎（PSC）、强直性脊柱炎和高安氏动脉炎相关的SNPs也富集在ETS2靶基因中，表明ETS2信号通路在多种炎症性疾病中发挥核心作用。

5. ETS2具有明确的炎症作用

ETS2通过独特的机制调控巨噬细胞的炎症反应。研究发现，ETS2与糖酵解途径的关键基因PFKFB3和HIF1A共表达，推动了对髓系炎症反应至关重要的“糖酵解转换”。ETS2的缺失导致糖代谢广泛而适度的减少，影响了乳酸和琥珀酸等代谢产物，表明其对糖酵解的抑制作用。此外，ETS2的调控作用不仅限于代谢重编程，还通过直接结合目标基因的调控区域来实现。通过CUT&RUN技术，研究人员发现了ETS2在多个炎症功能相关基因上的结合位点，包括Ncf4、Nlrp3和Tlr4等，这些基因涉及ROS产生、炎症小体激活和细菌模式识别。这些数据表明ETS2是单核细胞和巨噬细胞炎症反应的中心调节因子，能够介导多方面效应，并创造促进炎症的代谢环境。

ETS2通过转录和代谢效应介导巨噬细胞反应

6. 在疾病中靶向ETS2通路

在疾病中靶向ETS2通路的研究揭示了其在炎症性疾病中的治疗潜力。通过单细胞RNA测序分析，研究者观察到在克罗恩病患者的肠道组织中，表达ETS2及其调控基因的炎症性巨噬细胞和单核细胞数量增加。此外，空间转录组学分析显示，在PSC患者的肝脏中，炎症性巨噬细胞与主要病理靶点——胆管细胞的邻近程度与ETS2调控基因的表达水平呈正相关。这些发现表明ETS2在疾病组织中的异质性表达模式。进一步的药物筛选发现，MEK抑制剂能够模拟ETS2抑制的效果，减少炎症性细胞因子的释放，并在体外实验中显示出与抗TNF抗体相当的抗炎效果。这些结果为开发针对ETS2通路的新型治疗策略提供了科学依据，尤其是在缺乏特异性ETS2抑制剂的情况下，MEK抑制剂可能成为治疗相关炎症性疾病的有效手段。

ETS2驱动的炎症在疾病中显而易见，并可作为治疗靶点

三、讨论

本研究将基因组关联研究（GWAS）的成功转化为对疾病更深入的理解。通过研究一个多效性病位点，确定了人类巨噬细胞炎症的中心调节器ETS2，以及一个潜在可药物干预的致病途径。研究结果揭示了ETS2在炎症反应中的全面作用，包括对ROS产生、吞噬作用、糖代谢和巨噬细胞激活的影响。此外，通过MEK1/2抑制剂的实验，展示了阻断ETS2信号传导在抑制病理性炎症中的潜力。这些发现不仅为炎症性疾病的治疗提供了新的策略，也为非编码遗传关联的疾病生物学解析提供了重要机会。

结论

ETS2基因在炎症性疾病中的中心作用及其调控机制的阐明，为开发新的治疗策略提供了科学依据。针对ETS2的治疗策略，如MEK抑制剂的使用，虽然在实验中显示出潜力，但其长期应用的安全性和有效性仍需在临床试验中进行验证。

本研究为炎症性疾病的精准医疗提供了新的分子靶点，但转化为临床实践仍需克服多重挑战。

参考文献

【1】Stankey CT, Bourges C, Haag LM, et al. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature. 2024;630(8016):447-456. doi:10.1038/s41586-024-07501-1.