免疫治疗停药后能否长期生存？肿瘤类型、治疗方案及停药原因是关键

免疫检查点抑制剂（ICIs）作为多种晚期实体瘤治疗的突破性进展，显著提升了患者的生存率。然而，关于非因疾病进展而停止ICIs治疗的患者长期临床结果，目前研究较少。本系统评价与荟萃分析旨在评估这些患者从治疗停止日期起的无进展生存期（PFS），并探讨不同肿瘤组织类型、治疗类型和停止原因对患者结果的影响。

一、研究方法

本研究遵循PRISMA指南，检索了PubMed、Embase和Scopus数据库，时间跨度从数据库起始至2023年12月。纳入的研究包括评估PD-(L)1和CTLA-4抑制剂在非因疾病进展而停止治疗的转移性实体瘤患者中的临床试验和观察性研究。研究需提供泳图或Kaplan-Meier生存曲线，以重建免疫治疗停止后个体患者的PFS数据。主要终点为治疗停止后的PFS，根据肿瘤组织类型、治疗类型和停止原因进行分层分析。

二、研究结果

对2180名因非疾病进展原因停止ICIs治疗的患者的分析显示，汇总的中位PFS为24.7个月，而12个月、24个月和36个月的PFS率分别为69.8%、51.0%和34.0%。这些结果在不同肿瘤组织类型之间表现出显著的异质性（P<0.001）。

所有患者人群的PFS。图中展示了所有纳入分析的患者群体的Kaplan-Meier PFS曲线。实红线为汇总的PFS，虚红线为95%CI；灰线为每项单独研究报告的PFS。

黑色素瘤患者的PFS显著优于非小细胞肺癌（NSCLC）和肾细胞癌（RCC）患者，其中位PFS达到43.0个月，相比之下NSCLC和RCC的中位PFS分别为13.5个月和10.0个月。

根据肿瘤组织类型划分的Kaplan-MeierPFS曲线。

粗线为汇总的PFS，细线则为每项单独研究报告的PFS。颜色表示肿瘤组织类型：黑色素瘤为红色，NSCLC为蓝色，RCC为绿色。

此外，接受抗PD-(L)1联合抗CTLA-4治疗的患者，中位PFS为44.6个月，明显长于单独接受抗PD-(L)1治疗的患者（中位PFS为19.9个月，P<0.001）。

根据治疗类型划分的Kaplan-Meier PFS曲线。

粗线为汇总的PFS，细线则为每项单独研究报告的PFS。颜色表示治疗类型：红色代表抗PD-(L)1单药治疗，蓝色代表抗PD-(L)1联合抗CTLA-4治疗，绿色代表抗PD-(L)1联合其他药物治疗。

特别值得注意的是，NSCLC患者中，因选择性原因停止治疗的患者（例如，达到协议定义的最大治疗期限或因非疾病进展或毒性原因自愿停止治疗）的中位PFS为19.6个月，远高于因毒性原因停止治疗的患者（中位PFS为4.8个月，P=0.003）。这表明治疗停止的原因对于NSCLC患者的预后有显著影响。

根据治疗停止原因和肿瘤组织类型划分的Kaplan-MeierPFS曲线。

粗线为汇总的PFS，细线则为每项单独研究报告的PFS。线条类型表示治疗停止的原因：实线表示选择性原因，虚线表示毒性原因；颜色表示肿瘤组织类型：黑色素瘤为红色，NSCLC为蓝色，RCC为绿色。

这些发现为医生提供了重要的见解，即在考虑停止ICIs治疗时，需要综合考虑肿瘤类型、治疗组合以及停止的具体原因。

三、讨论

肿瘤组织类型是影响患者停止ICIs治疗后结局的最主要因素。黑色素瘤患者由于肿瘤的高度免疫原性，即使在ICIs治疗停止后，也显示出较低的疾病进展风险。黑色素瘤的肿瘤微环境中T细胞的活跃浸润，以及高肿瘤突变负担，可能促进了持久的免疫反应和长期的生存优势。

此外，治疗类型对患者结果也有显著影响。

接受抗PD-(L)1与抗CTLA-4联合治疗的患者，相比单独接受抗PD-(L)1治疗的患者，展现了更好的长期PFS，这可能与不同免疫治疗策略对T细胞应答动态的不同影响有关。抗CTLA-4与抗PD-(L)1在记忆T细胞反应上的差异，尤其是在初期阶段，可能为联合治疗提供了更强的抗肿瘤记忆反应。

治疗停止原因对患者预后的影响则依赖于肿瘤类型。黑色素瘤患者无论因何原因停止治疗，都显示出良好的PFS，而NSCLC患者若因毒性停止治疗，其预后则显著较差。

综上，研究结果强调了在免疫治疗停止决策中考虑临床病理特征的重要性。医生在实践中应根据患者的肿瘤类型、治疗反应和耐受性，以及可能的长期结果，做出个体化的临床决策。

结论

本荟萃分析揭示了ICIs治疗停止后患者结局的显著异质性，这一发现应被视为未来临床试验设计和临床实践的重要参考。未来的研究需要在考虑相关临床病理因素的情况下，以特定背景的方式评估ICIs停止对患者预后的影响。

参考文献

【1】Pala L, Pagan E, Sala I, et al. Outcomes of patients with advanced solid tumors who discontinued immune-checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. eClinicalMedicine. 2024;73:102681. doi:10.1016/j.eclinm.2024.102681.