孕期流感感染与后代神经发育：医学研究综述

流感作为一种全球性的健康问题，对特定人群，包括孕妇，构成了特别的威胁。研究表明，孕期流感感染与胎儿主要畸形风险增加有关，并可能间接导致神经发育障碍。然而，流感病毒影响胎儿发育的具体机制尚未完全阐明。本综述旨在探讨孕期流感感染与后代神经发育障碍之间的复杂联系，强调了高质量研究的重要性，并提出了准确动物模型在研究孕期传染病影响及确定潜在治疗靶点中的关键作用。

一、孕期流感感染对胎儿的影响

尽管流感病毒通过胎盘直接感染胎儿的情况很少见，但研究表明流感病毒能够在胎盘和羊水中被分离出来，这可能与不良妊娠结局有关。流感病毒引起的胎盘炎症可能导致胎儿宫内发育受限。此外，动物模型研究显示，流感病毒可以通过母体血液传播到母体的蜕膜组织，并在那里复制，进而可能感染胎儿的绒毛膜和羊膜。这些发现表明，即使在没有直接病毒血症的情况下，流感病毒也可能通过影响胎盘功能或引起母体炎症反应，间接影响胎儿的发育。因此，孕期流感感染可能通过多种机制对胎儿产生不利影响，包括直接的细胞病变效应和母体免疫激活引起的炎症反应。

二、细胞因子

细胞因子，特别是白细胞介素（ILs），是响应炎症过程释放的信号蛋白，它们能够穿过未成熟的血脑屏障，对胎儿大脑发育产生影响。炎症细胞因子如IL-1、IL-6和IL-17以及免疫调节细胞因子如IL-2的失调，已在自闭症患者的全血样本中观察到，这强调了免疫反应在自闭症发展中的重要性。特别是IL-6，作为母体全身炎症的指标，可能会影响胎盘-胎儿相互作用和随后的胎儿大脑发育，增加后代发展神经精神疾病的风险。这些变化可能通过影响突触形成和突触功能，导致认知和行为缺陷。此外，正常的突触信号和传递的破坏可能会改变发育中大脑中的神经递质平衡以及兴奋性和抑制性连接的数量，可能导致一系列不良的发育结果。研究还表明，流感病毒感染可以导致母体血液中IL-6等促炎细胞因子水平升高，这些细胞因子的释放可能会激活辅助性T细胞17（Th17），影响胎盘和胎儿膜的炎症反应，可能导致胎膜早破和早产。因此，维持促炎和抗炎细胞因子的平衡对于控制感染期间的各种宫内功能，包括流感期间的妊娠，至关重要。

三、自身免疫性疾病

孕期母体的免疫系统会发生显著变化，以适应胎儿的生长和发育。然而，当遇到如流感病毒这样的病原体时，改变后的免疫系统可能产生不适当的反应，导致胎儿发育的并发症。这些并发症的后果可能取决于怀孕的持续时间、产前免疫水平等因素。另外，由感染引起的神经自身免疫可能涉及某些急性精神病，并且在母体向胎儿传递的过程中发挥作用。母体传递给胎儿的致病性抗体长期以来一直被认为是自闭症谱系障碍发展的一种潜在机制，并且在较小程度上与精神分裂症有关。最近的动物模型实验在免疫接种范式中重现了神经发育表型，其中母体抗体传递给后代，导致神经病理和行为异常。此外，研究还发现，患有神经发育障碍的儿童的母亲更常见地拥有针对NMDA受体的抗体，这些母亲随后发展为精神病。这些发现表明，母体自身免疫激活可能通过影响胎儿大脑发育，增加后代发展神经精神疾病的风险。

四、动物模型中嗜神经性流感病程的特点

感染时机对于理解由孕期流感感染引起的后代神经发育障碍，如自闭症和精神分裂症的影响至关重要。通过在不同胚胎发育阶段对小鼠进行流感病毒的感染，研究发现这会导致后代小鼠的大脑基因表达异常、大脑结构改变、神经化学变化以及行为障碍。这些观察结果与自闭症或精神分裂症患者观察到的生化、结构和行为大脑测量结果一致。此外，研究还发现，孕期流感感染对小鼠后代大脑基因表达的影响取决于感染发生的孕周，且这些基因表达变化可能在后代成年早期才显现出来。这些发现表明，孕期流感感染可能通过影响特定基因的表达，间接但持久地影响后代的大脑发育和功能。

五、其他因素

研究指出，孕期母体的炎症反应可能会激活胎儿中的促炎细胞因子，如IL-6、IL-1β、TNF-α和IFN-β，这些因子可能通过人类白细胞抗原DRB1部分触发，导致胎儿神经炎症。此外，缺氧在神经退行性病变中可能起作用，因为炎症期间观察到缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达增加。母体病毒感染还可能导致胎儿大脑皮层区域的体积减少，这可能会影响成年后的行为和社会互动。文章还提到，动物模型研究中应考虑病原体与模型动物微生物群落成分的相互作用。最后，一项meta分析提出环境条件对神经发育的影响可能比孕期呼吸病毒感染的病程更大，但也强调了在母体感染存在的情况下早期运动、行为和社会情感领域的潜在异常，并呼吁进行更多高质量研究以得出明确结论。

六、前景

为了提高预防和治疗策略，理解母亲、病毒和免疫系统之间的相互作用机制至关重要，这需要更深入的研究。不应忽视其他因素对孕期并发症发展的影响，特别是神经精神性质的并发症，为此需要进行高质量的流行病学研究。此外，开发更好的动物模型以更准确地模拟人类感染期间的疾病和死亡是推动研究的关键。通过使用动物模型，研究人员可以更好地理解流感感染期间遗传变异的作用，特别是通过识别关键的多态性，这也有助于识别风险群体和新的治疗干预和疫苗目标。因此，这一领域的研究日益受到关注，并为提高我们对孕期传染病影响的理解带来了显著的希望。未来的研究将从使用动物模型和对不同疾病阶段患者的大规模血清学研究中获益，以探究感染与精神分裂症中的先天和适应性免疫反应之间的关系。此外，还需要发展标准化和更敏感的测试技术，包括改进的非侵入性方法，以评估人类和动物中的中枢神经炎症。新一代的遗传学、免疫学和生物信息学技术的发展可能会阐明流感与精神病之间的关系。多种因素可以影响因母亲流感感染而导致的后代神经并发症的发展，主要是由病原体和母亲对感染的免疫反应直接引起的。目前，通过流感疫苗接种来保护母亲及其后代免受疾病和严重并发症的威胁是唯一的方法，而且孕期接种疫苗也是被允许的。

参考文献

【1】Egorova,M.;Egorov,V.;Zabrodskaya,Y.Maternal Influenza and Offspring Neurodevelopment.Curr.Issues Mol.Biol.2024,46,355–366.https://doi.org/10.3390/cimb46010023