Lancet子刊 | 炎症性肠病与微生物疗法：粪菌移植及更多

炎症性肠病（IBD）是一组慢性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病（Crohn's disease, CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）。近年来，随着对肠道微生物组与IBD关系认识的深入，微生物疗法逐渐成为IBD治疗的新策略。本文综述了微生物疗法在IBD治疗中的应用现状、研究成果及未来发展方向。

一、微生物疗法在艰难梭菌感染中的应用现状

在治疗复发性艰难梭菌（C. difficile）感染方面，微生物疗法展现出显著潜力。关键临床试验已证实，粪便微生物移植（FMT）能以单剂量或少数剂量有效解决高达92%患者的复发问题。初期研究多集中于通过结肠镜或鼻胃途径给予粗滤粪便浆液，提前给予标准抗生素治疗以抑制艰难梭菌株及受体微生物群，为新微生物群的植入创造空间。此外，通过口服和灌肠的FMT配方也已开发，其中灌肠作为侵入性较低的途径，已被证明可行，如美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个粪便移植药物RBX2660。口服胶囊配方也显示出相比内镜途径的非劣效性，且提供了最小的侵入性和便利性。此外，研究发现，经过乙醇处理的粪便中的孢子部分，可以作为有效的口服微生物疗法，如药物SER-109。这些成果为IBD的微生物疗法开发提供了宝贵的经验和方向。

IBD微生物治疗给药途径的益处与挑战

二、IBD的微生物治疗现状

微生物疗法在IBD治疗中的应用已从早期的经内窥镜基础方法逐渐过渡到口服胶囊，这可能有助于维持持久缓解。尤其对于UC，多次剂量在8至12周的引导期内普遍应用，与复发性艰难梭菌感染相比，后者通常只需单剂量或少数剂量。胶囊和灌肠由于侵入性较低，适合维持剂量给药，但只有胶囊便于患者院外使用。尽管FMT在IBD的成功率低于复发性艰难梭菌感染，但FMT试验为现有药物提供了互补作用机制和提高IBD治疗上限的潜力。关键随机对照试验（RCTs）显示，使用健康供体的FMT与自体FMT相比，在诱导临床缓解方面效果更佳。

三、UC的临床试验：五大关键研究

五项RCTs为UC患者提供了FMT治疗的重要证据。TURN试验中，健康供体的FMT通过鼻十二指肠管在基线和第3周进行，未用抗生素预处理，临床缓解率较自体FMT高。Moayyedi等人的研究通过灌肠给予FMT，无需肠道准备或抗生素，临床和内镜缓解率显著高于安慰剂。Paramsothy等人的FOCUS试验中，通过结肠镜和灌肠给予混合供体FMT，与安慰剂相比，实现了更高的无类固醇临床缓解率。Costello等人的试验中，供体FMT通过结肠镜给予，随后进行灌肠，其显示出较自体FMT更高的缓解率。LOTUS试验中，通过口服冻干FMT胶囊，与安慰剂相比，在诱导阶段实现了更高的临床缓解率，并在维持阶段保持了缓解状态。这些试验为FMT在UC治疗中的应用提供了有希望的初步结果。

四、分部FMT和定义菌群在溃疡性结肠炎中的应用

在UC治疗中，分部粪便微生物移植（Fractionated FMT）和定义菌群联合（defined consortia）作为新型微生物疗法展现出潜力。SER-287作为分部粪便产品，在轻度至中度UC患者的b期试验中显示，万古霉素预处理联合SER-287每日剂量治疗组40%患者达到临床缓解；而无预处理联合安慰剂组无一例临床缓解。然而，在随后的2期ECO-RESET试验中，SER-287未能证实其疗效。同时，定义的18种菌株联合药物SER-301在1b期试验中因缺乏临床缓解而提前终止。

五、中的初步试验：充满希望的开始

在CD的微生物疗法初步试验中，FMT显示出诱导和维持缓解的希望。Yang等人的研究中，通过结肠镜或胃镜途径给予FMT，总体临床缓解率为66.7%；未发现两种途径在疗效上有显著差异。Sokol等人的小型RCTs中，与安慰剂相比，FMT在诱导缓解后表现出更高的维持缓解比例，尽管这一结果在统计学上不显著。这些初步研究为CD的微生物疗法提供了积极的开端。

六、IBD微生物疗法获批的基础

微生物疗法在IBD中的批准基础依赖于一系列关键因素。首先，FMT的临床效果可能受到程序细节的显著影响，包括供体特征、肠道准备或抗生素预处理、制备和剂量、给药途径和频率。早期IBD临床试验已从标准化的内窥镜阅读和评分系统中获益，微生物疗法的发展同样需要在制备和特征描述方面的标准化。

对于所有药物而言，剂量至关重要。微生物疗法领域中，FMT研究通常通过供体粪便的重量来确定剂量，而健康供体每克粪便的CFU数量可能相差十倍或更多。此外，生成粪便浆液的处理方法可能会进一步降低这种初始效力。例如，FDA批准的第一个用于复发性艰难梭菌感染的微生物疗法RBX2660，每剂的效力上下限差距可达500倍。

微生物疗法的另一个特征是活性成分通常是明确定义的。目前，只有体外制造的明确菌群联合，如MET-2、VE303和SER-301，符合这一标准。而全谱粪便浆液或分部粪便浆液可能会因供体而异，其菌株组成可能完全不同。由于我们尚不清楚FMT中某确切的菌株是否重要，或者更广泛的特性（如多样性、常见代谢物或物种组成）是否是成功的关键因素，UC的微生物疗法试验应该设计得能够直接测试所有这些可能性，或者应该包括全面的样本收集以供将来分析。

IBD微生态治疗的过去、现在和未来

七、IBD微生物治疗的未来方向

IBD微生物治疗的未来方向聚焦于克服从II期临床试验过渡到更大规模试验及最终获批的障碍。关键包括确定正确的微生物组成、制剂、诱导和维持剂量，以及最有可能受益的患者群体。

三种临床场景中，微生物治疗可能补充现有治疗：作为美沙拉嗪失败后轻至中度UC的治疗选项；作为强效免疫抑制药物（如类固醇或JAK抑制剂）诱导后的维持治疗；以及与现有药物联合治疗，尝试突破IBD当前治疗上限。所有这些场景都强调了微生物治疗作为维持治疗的潜在价值，但迄今为止几乎所有FMT试验的主要焦点都是诱导治疗。

与复发性艰难梭菌感染不同，UC可能需要在8至12周的诱导期内进行多剂量治疗。在给药途径上，应优先考虑口服制剂，以提高患者依从性和接受度。通过效力（如CFU计量）而非固定重量的粪便来标准化剂量应成为标准。

未来微生物治疗试验的一个重要目标是确定维持缓解的最小剂量。这与复发性艰难梭菌感染的结果形成对比，但与IBD中生物制剂的观察结果相似，即至少一半的个体在停药后最终会复发。因此，微生物治疗可能在IBD维持治疗中发挥重要作用，尤其是在免疫抑制剂诱导后。

参考文献

【1】Bethlehem L, Estevinho MM, Grinspan A, Magro F, Faith JJ, Colombel JF. Microbiota therapeutics for inflammatory bowel disease: the way forward. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(5):476-486. doi:10.1016/S2468-1253(23)00441-7.