生物制剂治疗IMIDs的安全性揭秘：炎症控制与心血管风险的博弈

免疫介导炎症性疾病（IMIDs）患者，如炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）、银屑病/银屑病关节炎（PSO）、强直性脊柱炎（AS）等免疫介导性炎症性疾病患者存在较高心血管不良事件（MACE）的风险，这导致这些患者的显著发病率和死亡率。IMIDs的慢性全身性炎症与加速动脉粥样硬化之间存在联系，从而导致心血管疾病，这一假设是潜在解释。

在过去的20年中，抗细胞因子疗法，包括抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）、JAK抑制剂和抗白细胞介素（IL）疗法，已成为IMIDs患者失败后的标准治疗。它们显示出与动脉血栓形成有关的抗炎特性，理论上可以减少这些IMIDs中观察到的动脉粥样硬化和冠状动脉疾病。然而，生物制剂的心血管安全性在IBD、RA和PSO仍存在争议。

近期发表的一项研究，通过系统评价和网络元分析，旨在评估接受生物制剂或小分子治疗的IMIDs患者是否存在MACE风险增加，并根据基础IMIDs是否有差异来评估这种风险。这一问题的研究对于指导临床实践和改善患者安全性具有重要意义。

一、研究方法

该研究纳入了截至2022年5月31日在PubMed、Embase、Ovid Medline、Scopus、Cochrane Central和ClinicalTrials.gov数据库中的相关文献。包括评估18岁以上IMIDs患者在接受抗IL-23、抗IL-12/23、抗TNF-α或JAK抑制剂治疗时MACE风险的随机对照试验（RCTs）和队列研究。通过随机效应模型进行网络元分析，使用可信区间（CI）报告药物类别和疾病状态下的合并优势比（OR）。共有40项研究（包括36项随机对照试验和4项队列研究），涉及126,961名IMIDs患者。

二、研究结果

1. 研究概述：该研究对3528篇文献进行初步筛选，最终选取了40篇符合要求的研究。这些研究包括AS、IBD、PSO、RA等IMIDs患者，涉及JAK抑制剂、抗TNF-a、抗IL-23和抗IL-12/23等治疗药物。其中，除了4篇队列研究外，其他均为RCTs。研究时间跨度为2008年至2022年。

2. MACE发生率：在RCTs中，JAK抑制剂、抗TNF-a和抗IL-12/23与安慰剂相比，均存在MACE风险增加的情况。具体而言，JAK抑制剂与安慰剂比较，OR为2.64（95% CI：1.26-5.99），抗TNF-a与安慰剂比较，OR为2.49（95% CI：1.14-5.62），抗IL-12/23与安慰剂比较，OR为3.15（95% CI：1.01-13.35）。然而，抗IL-23与安慰剂比较，未发现MACE风险增加。

2.1 基于药物类别的MACE发生率：在RCTs中，JAK抑制剂与抗TNF-a、抗IL-12/23相比，均显示出类似的MACE风险增加，并且没有显著差异（P = 0.955）。

2.2 基于疾病类型的MACE发生率：在RCTs和网络比较中，无论是IBD、PSO还是RA，JAK抑制剂、抗TNF-a和抗IL-12/23与安慰剂相比，都未发现MACE风险的差异（P > 0.05）。

2.3 队列研究中的MACE发生率：对PSO患者进行的队列研究显示，抗IL-12/23与抗TNF-a在MACE风险上没有显著差异（OR，0.96；95% CI：0.77-1.19）。

研究简介和主要结果

三、讨论

该研究通过系统评价和网络元分析，发现JAK抑制剂、抗TNF-a和抗IL-12/23治疗IMIDs患者与安慰剂相比，存在MACE风险增加，而抗IL-23则未发现这种风险。此外，基于药物类别和疾病类型的分析均未发现显著差异。

值得注意的是，尽管IMIDs患者普遍存在慢性炎症，这与加速的动脉粥样硬化和心血管疾病有关，但该研究中观察到的MACE风险增加似乎与特定药物治疗有关，而非仅仅与疾病本身相关。JAK抑制剂、抗TNF-a和抗IL-12/23可能通过不同的途径增加MACE风险，例如对心血管细胞的直接影响或间接影响。此外，研究者并未发现不同IMIDs之间在MACE风险上存在差异。

作者还提到，传统的直接荟萃分析和网络荟萃分析在研究结果上有所不同，这可以部分归因于网络荟萃分析能够结合直接和间接比较，从而提供更加精确的估计。在该研究中，网络荟萃分析显示出明显的风险增加，而直接比较则未达到统计学显著性。这可能与网络荟萃分析更全面地考虑了多种治疗方法之间的关系有关。

尽管该研究通过严格的网络荟萃分析提供了重要的临床指导，但也存在一定局限性。首先，研究纳入的RCT和队列研究存在异质性，不同研究的患者基线特征、随访时间和MACE定义可能有所不同。其次，部分药物的MACE风险估计具有较大不确定性，需在更多高质量的研究中验证。最后，药物之间的间接比较结果需谨慎解读，未来应通过直接对比研究进一步明确不同药物的心血管安全性。

四、结论

该研究通过网络元分析揭示了在IMIDs治疗中，使用JAK抑制剂、抗TNF-α和抗IL-12/23药物与MACE风险增加相关，而抗IL-23则未显示出同样的风险。研究结果强调了在追求疾病控制的同时，不可忽视药物治疗的心血管安全性。因此对于医生而言，在决定IMIDs治疗方案时，不仅要考虑疾病的严重程度和患者的个体特征，还需权衡潜在的心血管风险。例如，对于已有心血管疾病风险的患者，可以优先考虑抗IL-23抗体等心血管风险较低的药物。

对于未来，建议进一步研究不同药物组合及治疗持续时间对MACE风险的影响，以优化IMIDs患者的治疗策略。

参考文献

Mattay SS, Zamani M, Saturno D, et al. Risk of Major Adverse Cardiovascular Events in Immune-Mediated Inflammatory Disorders on Biologics and Small Molecules: Network Meta-Analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024;22(5):961-970.e12. doi:10.1016/j.cgh.2023.09.033.