环状RNA在阿尔茨海默病中的研究进展：诊断与治疗的新视角

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）作为神经退行性疾病的主要形式，对老年人群构成了日益严峻的挑战。AD的临床表现为记忆缺失、认知功能下降和个性改变，而其复杂的神经病理学特征包括老年斑、神经纤维缠结（NFTs）和神经元丢失。近年来，环状RNA（circRNAs）作为一类独特的非编码RNA，因其在AD中的潜在作用而受到广泛关注。本文将综述环状RNA在AD中的研究进展，探讨其作为生物标志物和治疗靶点的可能性。

一、环状RNA的生物学特性

环状RNA是一类共价闭合的环状非编码RNA，具有高度的组织特异性和细胞类型特异性。它们在细胞中的稳定性和丰富性使其成为研究AD病理生理过程的重要分子。环状RNA通过多种机制参与调控基因表达，包括作为miRNA海绵、与RNA结合蛋白相互作用以及影响mRNA的剪接和稳定性。

二、AD与环状RNA的关系

1.环状RNA组蛋白去乙酰酶9

环状RNA组蛋白去乙酰酶9（circHDAC9)AD的发病机制中扮演重要角色。circHDAC9是一种在人脑中丰富的环状RNA，能够通过作为miR-138的“海绵”来抑制miR-138的表达，从而缓解AD样表型，包括淀粉样前体蛋白（APP）的异常处理、空间学习/记忆能力下降和树突棘退变。研究发现，AD患者血清中的circHDAC9水平降低，而淀粉样肽β（Aβ）42能够显著下调人神经细胞中的circHDAC9并上调miR-142-5p。此外，circHDAC9通过与miR-142-5p结合，发挥“海绵”功能，减轻Aβ42诱导的神经毒性。这些发现表明circHDAC9可能成为AD的潜在生物标志物和治疗靶点。

AD中涉及环状RNA的分子机制的详细示意图

2.环状RNA同源物1

环状RNA同源物1(CircHomer1)在AD中的作用日益受到关注。CircHomer1主要存在于神经元的细胞体和树突中，尤其在海马体中有高表达。研究表明，AD患者不同脑区的CircHomer1表达下调，并且与AD患者的临床症状、Braak神经纤维缠结分期和临床痴呆评分（CDR）显著相关。CircHomer1的下调可能通过影响突触功能和精神障碍相关基因的表达来加剧AD的病理变化。此外，CircHomer1的表达水平与AD的病理分期呈负相关，表明CircHomer1可能作为评估AD严重程度的重要指标，并有潜力成为未来AD治疗的药物靶点。

环状RNA及其对AD中APP表达和淀粉样斑块形成调节的示意图

注：KIF1B，Kinesin家族成员1B；FGF7，成纤维细胞生长因子7；Pur-a，富含嘌呤的元素结合蛋白a。

3.环状RNA Cwc27

环状RNA Cwc27(CircCwc27)在AD中的作用表现为其在大脑皮层和海马体中的高表达，这些区域在AD中特别容易受到损害。CircCwc27在神经元中富集，并且在AD患者的大脑以及AD小鼠模型中表达显著上调。富含嘌呤的元素结合蛋白a(Pur-α)是一种多功能RNA结合蛋白，对基因转录调控、大脑发育、突触可塑性和记忆保持起着关键作用。CircCwc27能够直接与Pur-α结合，增加其在细胞质中的保留，并抑制其对AD基因群集的招募，从而调控基因表达。CircCwc27的下调会增强Pur-α对这些启动子的亲和力，导致Pur-α靶基因转录变化。这些研究指出，CircCwc27和Pur-α构成的新调控轴可能在AD中发挥关键作用，CircCwc27可能成为AD治疗的新靶点，以及早期诊断和预测患者预后的有效工具。

4.环状RNA Tulp4

环状RNA Tulp4(circTulp4)在AD的发病机制中显示出潜在的重要性。Tulp4基因的环状RNA形式在哺乳动物大脑的突触体中高度表达，并在神经元分化过程中上调。circTulp4在糖尿病模型的胰岛β细胞中通过miR-7222–3p/soat1/cyclin D1信号通路调控β细胞增殖。在AD的研究中，通过RNA测序筛选APP/PS1小鼠与野生型（WT）小鼠的差异表达环状RNA序列，发现circTulp4可能是AD的潜在生物标志物。在APP/PS1和WT小鼠的大脑组织中，circTulp4的表达随年龄增长而变化，特别是在APP/PS1小鼠中，9个月和12个月时的表达低于WT小鼠。circTulp4主要定位于细胞核，与U1小核糖核蛋白（U1 snRNP）和RNA聚合酶II相互作用，调控其亲本基因Tulp4的转录，进而影响神经系统功能和AD发展。circTulp4的这种调控功能可能是circTulp4失调与AD病理之间的潜在联系。目前，关于circTulp4与AD发病机制关系的研究有限，需要进一步研究确定circTulp4是否可在体液中检测，从而成为AD的新生物标志物或治疗靶点。

5.环状RNA蛋白酪氨酸激酶

环状RNA蛋白酪氨酸激酶(circPTK2)在AD的神经炎症中发挥作用。PTK是一种激酶，对细胞生长、增殖和分化至关重要。研究发现，AD患者大脑中的PTK及其磷酸化发生变化。circPTK2通过不同的环状RNA形式表达，与多种癌症的发展有关。在AD中，circPTK2可能通过不同途径参与小胶质细胞的激活，这是一种与AD发病机制相关的炎症过程。研究表明，通过miR-181c-5p和miR-29b等microRNAs，circPTK2能够调节小胶质细胞的凋亡和炎症反应。此外，circPTK2的沉默能够改善脓毒症小鼠模型的认知功能，表明circPTK2可能在AD的治疗中具有潜在的应用价值。然而，circPTK2在AD中的具体激活途径及其与AD发生和发展的关系仍需进一步研究。

6.其他环状RNA对AD的影响

其他环状RNA也通过不同途径参与AD的发生和发展。例如，特定环状RNA在海马旁回和杏仁核的表达与AD严重程度密切相关，并且与认知障碍和病理相关途径有关。研究表明，外周血中的miR-574-5p可能是环状RNA hsa_circ_0003391的潜在miRNA靶标，参与AD的发展。此外，环状RNA LPAR1通过miR-212-3p/ZNF217轴促进Aβ25-35诱导的神经元凋亡、炎症和氧化应激，从而促进AD的发展。这些发现表明，环状RNA可能在AD的发病机制中发挥重要作用，并可能成为预测AD风险和进展的独立风险因素。

环状RNA通过各种机制促进AD发展示意图

结论

环状RNA在AD的发病机制中扮演着多方面的角色，包括调节Aβ的产生和清除、影响神经炎症、作为潜在的生物标志物以及作为治疗靶点。未来的研究需要在更大规模的患者群体中进行，以确定环状RNA在AD不同阶段的特定变化，并探索它们与AD进展的生理和病理关系的复杂性。这将有助于发现新的生物标志物，为AD的早期诊断和治疗提供新的方法。

参考文献

【1】Beylerli O,Beilerli A,Ilyasova T,Shumadalova A,Shi H,Sufianov A.CircRNAs in Alzheimer's disease:What are the prospects?.Noncoding RNA Res.2023;9(1):203-210.Published 2023 Nov 26.doi:10.1016/j.ncrna.2023.11.011