儿童用药新视角：他汀类药物的多元化应用

他汀类药物，作为降低胆固醇水平并减少心血管事件风险的一线药物，在成人治疗中占据着不可动摇的地位。然而，在儿科人群中，他汀类药物的使用一直受到限制，主要因为其长期安全性和有效性尚在研究之中。近年来，随着对他汀类药物多效性（pleiotropic effects）认识的深入，这些药物在儿科的潜在应用逐渐受到关注。本文将探讨他汀类药物在儿科人群中的使用现状、潜在应用及其未来研究方向。

一、他汀类药物在高胆固醇血症中的应用

在儿童患者中，他汀类药物主要用于治疗高胆固醇血症，特别是家族性高胆固醇血症（FH）。FH是一种由基因突变引起的严重血脂异常，导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平极高，增加早期发生缺血性心脏病的风险。治疗FH的关键在于早期干预，以降低并发症的风险。

对于被诊断为杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的儿童，建议在8至10岁之间开始考虑他汀类药物治疗。在此之前，应排除任何继发性血脂异常原因，并确保在3至6个月的生活方式改变后，LDL-C水平仍然持续升高。对于HeFH儿童，如果LDL-C水平更为严重异常，可以在治疗性生活方式改变的同时开始他汀类药物治疗。

治疗启动是基于空腹LDL-C值以及心血管风险因素的存在与否。LDL-C≥250 mg/dL和/或甘油三酯（TG）≥500 mg/dL的儿童和青少年应由专科医生评估。对于LDL-C水平较低但有早发心血管疾病显著家族史的患者，以及任何可能需要药物治疗的患者（有风险因素时LDL-C ≥160 mg/dL或无风险因素时≥190 mg/dL），应从药物治疗中获益，首选药物为他汀类药物，起始剂量为最低剂量。

他汀类药物在儿童和青少年中已被证明能有效降低LDL-C水平。一项Meta分析包括了1025名儿童的数据显示，他汀类药物治疗后，总胆固醇（TC）平均降低75 mg/dL，TG降低11.5 mg/dL，LDL-C降低75 mg/dL，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）平均增加14.3mg/dL。尽管他汀类药物通常耐受性良好，但医生应注意可能的安全性问题，包括胃肠症状、肌肉相关副作用等。在开始他汀类药物治疗时，建议在4至8周后进行空腹血脂检查，如果观察到足够的LDL-C降低，则在接下来的12个月内每3至6个月重复一次检查，并长期每6至12个月进行一次检查。同时，应在基线时检查转氨酶和肌酸磷酸激酶水平，并在出现新症状时再次检查。

已批准用于治疗儿童高胆固醇血症的他汀类药物

儿童高胆固醇血症的继发性原因

二、他汀类药物在心血管疾病中的应用

川崎病是一种主要影响5岁以下儿童的急性发热性疾病，若不经治疗，可能会因冠状动脉异常导致严重并发症，包括冠状动脉瘤、心肌收缩力下降、心力衰竭、心肌梗死和心律失常。

他汀类药物因其抗炎、改善内皮功能和抗氧化应激的多效性作用，被认为对川崎病有潜在的积极影响。美国心脏协会和日本循环学会的指南建议鼓励在川崎病患儿及过去或现有动脉瘤的情况下经验性地使用他汀类药物。在动物模型中，阿托伐他汀显示出通过增强内皮细胞功能来抵抗类川崎病血管炎的抗动脉粥样硬化效应。此外，研究表明他汀类药物可能通过刺激内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达来预防川崎病相关的心血管事件，从而恢复内皮细胞的功能。

在儿童中，在一项涉及20名患有后急性川崎病并发冠状动脉瘤的患者的研究中，调查了阿托伐他汀的安全性。结果显示在使用阿托伐他汀的中位数30个月后，TC降低了14%，LDL-C降低了20%，TG降低了5%，而HDL-C相对降低了4%。仅有轻微不良事件报告，包括7名儿童出现暂时性轻度肝酶升高和1名儿童出现肌酸磷酸激酶水平升高，没有明显影响生长或发育的不良事件。

此外，他汀类药物也在研究中显示出在慢性血管炎，如Behçet病和类风湿关节炎中的潜在益处，这归功于它们的抗炎、抗氧化和内皮修复特性。他汀类药物的抗炎效应基于复杂的机制：他汀类药物可以抑制TLR4（Toll样受体4）/MyD88/NF-κB信号传导，导致免疫反应转向抗炎反应，并通过降低TLRs 2和4的表达来抑制NF-κB途径。这些作用可能导致动脉粥样硬化斑块的稳定化。尽管如此，他汀类药物在儿童心血管疾病和炎症性疾病中的潜在用途仍需进一步研究。

三、他汀类药物在神经系统疾病中的应用

他汀类药物在神经系统疾病中的潜在应用引起了医生们的极大兴趣。尽管他汀类药物主要用于调节血脂和预防心血管疾病，它们在神经保护方面的研究逐渐增多。特别是患有自闭症谱系障碍（ASD）儿童的治疗中，他汀类药物显示出了积极的迹象。例如，一项随机、双盲研究显示，与单独使用利培酮相比，联合使用辛伐他汀和利培酮治疗的儿童在烦躁和多动/不服从行为上有所改善。

此外，他汀类药物在杜氏肌营养不良症（DMD）中的研究结果则不那么一致。一些研究表明，他汀类药物可能通过减少炎症和氧化应激来减缓肌肉损伤的进展，这对于治疗与DMD相关的心肌病可能特别重要。然而，也有研究显示他汀类药物在改善DMD小鼠模型的临床和生物学特征方面并未显示出效果。

他汀类药物还在与遗传综合征相关的神经症状治疗中进行了探索，例如Smith-Lemli-Opitz综合征、脆性X综合征和Rett综合征。尽管一些小型研究或动物模型研究显示了他汀类药物的潜在益处，但在儿科神经疾病中建立他汀类药物治疗的疗效和安全性之前，还需要进行更大规模、严格控制的临床试验。

四、他汀类药物在肿瘤疾病中的应用

他汀类药物在肿瘤学领域的研究揭示了其可能的抗癌特性，这些特性包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞死亡及减少炎症等。在儿童中，他汀类药物对于治疗最常见的恶性脑肿瘤——髓母细胞瘤表现出了潜力。研究表明，辛伐他汀能够通过影响胆固醇代谢途径中的异戊二烯中间体，诱导髓母细胞瘤细胞系的凋亡。

此外，他汀类药物还被研究用于抑制Hedgehog（Hh）信号通路，这一通路的激活可能导致髓母细胞瘤的发生。与其他Hh信号通路抑制剂相比，辛伐他汀在年轻小鼠中有效抑制肿瘤生长，且未引起骨骼发育缺陷。

在人类研究中，一项I期研究调查了辛伐他汀与拓扑替康和环磷酰胺联合治疗复发/难治性实体瘤和中枢神经系统肿瘤的儿童患者，结果显示所有患者的血浆白细胞介素6（IL-6）浓度随时间一致下降，并在辛伐他汀治疗三周后恢复正常。

尽管他汀类药物展现出了作为治疗策略的希望，特别是在与Hh信号通路激活相关的肿瘤中，但其在肿瘤学领域的应用还需要更多的研究来确立疗效和安全性。他汀类药物的多重作用机制使其成为一个引人注目的治疗选择，正在进行的研究有望为改善患有肿瘤病症儿童的治疗效果提供宝贵的见解。

五、未来展望

他汀类药物在儿科的应用前景广阔，但其在各种疾病中的安全性和有效性仍需进一步研究。未来的研究应着重于优化剂量、评估长期安全性，并开展设计良好的临床试验，以确立他汀类药物在儿科各种疾病中的疗效和安全性。此外，探讨他汀类药物与其他靶向治疗联合使用的潜力，以及发现能够预测他汀类药物治疗反应的生物标志物，对于实现个体化医疗具有重要意义。

结论

本综述提供了他汀类药物在儿科应用的全面回顾，突出了其在治疗高胆固醇血症、心血管和神经系统疾病以及肿瘤学中的潜在价值。尽管他汀类药物显示出改善多种疾病的前景，但其在儿科使用时仍需谨慎，特别是考虑到其长期安全性和效果尚在研究之中。此外，他汀类药物在不同疾病中的疗效和安全性证据尚不一致，使未来的研究更有必要性，包括优化剂量、长期安全性评估和设计良好的临床试验。总之，他汀类药物在儿科的广泛应用仍需更多确凿的科学证据支持，以确保其治疗的合理性和儿童患者的安全。

参考文献

【1】Spoiala EL, Cinteza E, Vatasescu R, Vlaiculescu MV, Moisa SM. Statins-Beyond Their Use in Hypercholesterolemia: Focus on the Pediatric Population. Children (Basel). 2024 Jan 17;11(1):117. doi: 10.3390/children11010117.