阿尔茨海默病的抗淀粉样抗体治疗：新进展与挑战

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为一种慢性神经退行性疾病，其特征是认知和功能能力的逐步下降。AD是痴呆症中最常见的类型，约占所有病例的70%。随着年龄的增长，AD的患病率显著增加，65岁以上人群中约有10%，85岁以上则高达50%。AD不仅对患者个体造成重大影响，也给社会带来了巨大的经济负担，仅在美国，每年的成本估计就高达3050亿美元。

一、AD的治疗靶点及其生物标志物——淀粉样肽-β

淀粉样肽β（Aβ）斑块在大脑中的积累被认为是AD发病机制中的早期事件，随后是tau蛋白的超磷酸化。这些病理特征导致神经元功能障碍、炎症，最终导致神经元死亡。尽管Aβ斑块和tau蛋白的堆积是AD的核心病理特征，但它们在疾病进展中的确切作用仍在研究中。目前，针对大脑中Aβ的积累是AD疾病改变治疗中最普遍的方法。诊断AD具有挑战性，传统上基于临床标准，但准确性有限。目前已开发出辅助诊断和监测疾病进展的生物标志物，包括脑脊液中的Aβ和tau蛋白水平，以及Aβ和tau蛋白的PET成像，但这些生物标志物是侵入性的，难以扩大规模。

二、血液生物标志物

早期检测和准确诊断AD对于为患者提供有效的治疗和护理至关重要。血液生物标志物（BBBMs）作为诊断和监测AD进展的有希望的工具出现了。AD的最广泛研究的BBBMs是Aβ肽、tau蛋白和神经丝轻链（NfL）。几项研究表明，AD患者的血浆和血清中Aβ42水平以及Aβ42/Aβ40比率降低，表明这些BBBMs可能有助于检测AD的早期阶段。然而，Aβ肽的诊断准确性有限，因为它们在其他神经退行性疾病（如路易体病）中也可能降低。Tau蛋白是细胞内蛋白，在稳定神经元中的微管中起着关键作用。在AD中，tau蛋白变得超磷酸化并聚集形成神经纤维缠结，导致神经元功能障碍和细胞死亡。几项研究表明，与健康对照组相比，AD患者的血浆和血清中tau蛋白水平，特别是磷酸化tau蛋白水平升高。NfL是一种细胞骨架蛋白，在神经元损伤后释放到脑脊液和血液中。几项研究表明，AD和其他神经退行性疾病患者的血浆和血清中NfL水平升高，反映了神经退行的程度并预测疾病进展。

三、抗Aβ单克隆抗体

在2000年代初开发的巴匹组单抗（Bapineuzumab）是第一个在3期临床试验中研究的抗Aβ抗体。它结合Aβ的N-末端，并旨在清除大脑中的Aβ斑块。巴匹组单抗在早期临床试验中显示出前景，但后来的试验未能显示出显著的临床益处。索拉珠单抗（Solanezumab）是另一种抗Aβ抗体，它针对Aβ的中部区域，旨在防止Aβ聚集。阿杜那单抗（Aducanumab）是一种针对Aβ聚集形式的抗Aβ抗体，特别是构成Aβ斑块的Aβ纤维。仑卡奈单抗（Lecanemab-BAN2401）是针对Aβ原纤维的人类化单抗。更汀芦单抗（Gantenerumab）是另一种抗Aβ抗体，它针对Aβ的聚集形式，但结合到Aβ蛋白的不同部分。多奈单抗（Donanemab）是一种正在开发中的抗Aβ抗体，它针对在斑块形成最初阶段存在的特定Aβ构象。

针对不同Aβ聚集状态的各种抗体的示意图

四、对AD的治疗领域的展望

抗Aβ单克隆抗体的开发代表了AD治疗的重要进展。然而，寻找有效疗法的过程中仍存在许多挑战。其中一个最紧迫的问题是需要更准确和可靠的生物标志物来诊断AD和追踪疾病进展。虽然在这方面已经取得了进展，但仍需做更多的工作来确定在临床实践中易于测量的敏感、特异性生物标志物。还需要新的生物标志物，能够表明足够的治疗反应，使停止或暂停治疗的决策可靠，从而有益于患者和支付者。另一个活跃的研究领域是开发针对AD中涉及的多个病理途径的联合疗法。此外，对非药物干预措施的使用也越来越感兴趣，这些措施可能改善功能并降低老年人认知能力下降的风险。

结论

抗Aβ抗体在AD治疗中取得了重要进展，但其效果是适度的，仍需做更多的工作来提高其疗效、安全性和可及性。重要的是要注意，抗Aβ抗体尚未显示出能够逆转认知衰退或停止AD的进展。它们的主要用途是减缓认知和日常功能下降的速度。因此，这些治疗应被视为包括生活方式改变、支持性护理和其他适当的药物干预在内的综合管理AD方法的一部分。尽管如此，这些疗法的开发是对抗这一毁灭性疾病的重要一步，并为患者及其家庭带来了希望。

参考文献

【1】Perneczky R, Dom G, Chan A, Falkai P, Bassetti C. Anti-amyloid antibody treatments for Alzheimer's disease. Eur J Neurol. 2024;31(2):e16049. doi:10.1111/ene.16049