SMIM1基因缺失如何影响全球肥胖流行？五大队列数据揭示新答案

在过去的50年里，全球肥胖率几乎增加了三倍，到2030年，全球预计将有超过10亿人患有肥胖症。这不仅对个人健康造成了巨大威胁，也给全球经济带来了沉重负担，主要原因是肥胖与多种非传染性疾病密切相关。肥胖的根本原因在于能量消耗的失衡，这由生活方式、环境和遗传因素共同作用所致。尽管肥胖具有多基因遗传结构，但在少数情况下，某些单一的遗传变异具有较大的效应，这些变异的研究揭示了与体重调节相关的新基因和生物学机制，最终推动了新型特异性治疗的开发。

在此背景下，近日发表的一项研究通过病例对照研究方法，探讨了小整合膜蛋白1（SMIM1）功能缺失基因变异对个体代谢特征的影响。研究利用了来自五个不同队列的数据，对携带SMIM1功能缺失变异的个体进行代谢特征分析，包括血浆生化分析、热量测量和双能X线吸收法扫描（DXA）。

该研究首次揭示了SMIM1基因缺失与超重或肥胖之间的新型遗传关联。这一发现强调了研究肥胖遗传原因的重要性，有助于根据不同的遗传背景选择最适合的治疗方案，尤其是在治疗费用差异较大的情况下。通过深入理解SMIM1在代谢调控中的作用机制，医生们可以在临床实践中更有效地应对肥胖问题，并为患者提供更精准的治疗方案。

研究摘要

一、研究方法

本研究采用病例对照研究设计，通过对五个不同队列的数据进行综合分析，探讨了SMIM1基因功能缺失变异个体与普通人群之间的代谢差异。具体方法包括：

1. 研究对象选取：从UK Biobank、Danish Blood Donor Study和Copenhagen Hospital Biobank等多个生物样本库中，筛选出248名SMIM1基因功能缺失的个体。

2. 代谢表型测定：利用血浆生化分析、热量计房间和DXA扫描，对这些个体的代谢特征进行全面评估。

3. 数据分析：通过单细胞RNA测序分析，进一步揭示了SMIM1基因缺失对人体健康的具体影响。

二、研究结果

在该研究中，研究者观察到SMIM1基因功能丧失型变异（17-bp缺失）与体重增加之间存在显著关联。具体来说，SMIM1基因缺失的个体（SMIM1^-/-）相较于正常基因型个体（SMIM1^+/+），平均体重分别在女性和男性中多出4.6公斤和2.4公斤。此外，这些个体的BMI、腰围以及两臂的脂肪质量也显示出显著增加，这表明了常染色体隐性遗传效应。在UK Biobank队列中，SMIM1^-/-个体中有28.8%的BMI超过30 kg/m²，这一比例高于队列中其他个体。

在UK Biobank队列中，SMIM1^+/+基因型与SMIM1^-/-基因型的个体之间的差异

(A) 英国生物银行（UKB）参与者体重（公斤）的箱线图，根据他们的基因型分组。性别分层数据显示了三种基因型组，女性在左侧，男性在右侧。箱线图的须表示95%置信区间。

(B) BMI、腰围以及甘油三酯（TG）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和尿酸水平的箱线图。箱线图的须表示95%置信区间。

(C) 森林图展示了SMIM1^+/+（蓝色）与SMIM1^-/-（红色）每种特征的效应量（bb；标准差的百分比）。粗体字符突出了在(B)中显示的测量值。校正BMI后的效应量以黄色显示，未校正的以深灰色显示；b由点表示，95%置信区间由水平线表示。

进一步的生化分析显示，SMIM1^-/-个体的血浆中甘油三酯水平显著升高，同时肝酶水平也有所增加，这包括丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）的水平，以及γ-谷氨酰转移酶（GGT）和尿酸水平。这些生化指标的变化即使在BMI校正后仍然显著，表明它们与BMI的关联不完全依赖于体重。此外，我们还发现性别特异性效应，例如SMIM1^-/-的女性个体在上肢和下肢的无脂质量更大，性激素结合球蛋白（SHBG）水平更低。

通过在国家健康研究所和护理研究生物资源（NIHR-NBR）队列中的进一步研究，研究复制了SMIM1^-/-与ALT和AST水平升高的关联，并发现SMIM1^-/-与增加的瘦素与脂联素比率（LAR）和游离脂肪酸水平相关，这两个指标均与增加的脂肪质量和胰岛素抵抗有关。值得注意的是，SMIM1^-/-个体的总三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）平均水平也较低，尽管甲状腺刺激激素（TSH）水平偏向正常分布的低端，但并无差异。

这些发现促使研究者对12名SMIM1^-/-个体进行了为期两天的代谢评估，结果显示SMIM1^-/-个体的静息能量消耗（REE）相对于瘦体质量有所降低，这通过间接量热法测量得到。这些结果强调了SMIM1基因在能量消耗和体重调节中的潜在作用，为肥胖和相关代谢疾病的治疗提供了新的视角。

在NIHR-NBR队列中，SMIM1^+/+基因型与SMIM1^-/-基因型个体之间的差异主要集中在双能X射线吸收法（DXA）全身扫描和多种生物化学指标上

(A) 箱线图显示了游离脂肪酸（FFA）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、铁蛋白、瘦素与脂联素比率（LAR）、总三碘甲状腺原氨酸（T3）和总甲状腺素（T4）的分布。

(B) 森林图展示了SMIM1^+/+与SMIM1^-/-每种特征的效应量（b值，标准偏差的百分比）。黄色和深灰色分别表示校正了BMI和未校正的效应大小。b值由点表示，水平线表示95%置信区间。

(C) 静息能量消耗（REE）（x轴）和瘦体质量（LM）（y轴）的Z分数散点图。SMIM1⁺个体用浅蓝色表示；SMIM1^-/-个体用粉红色表示。图中由黑色圆圈标示的粉红色点表示三个SMIM1^-/-个体。

(D) 代表性的DXA扫描图，显示对照组中三个SMIM1⁺参与者（顶行，浅蓝色边框）和三个SMIM1^-/-参与者（底行，粉色边框）的脂肪体积和分布。

三、讨论

在该研究中，研究者发现了SMIM1基因功能丧失型变异与一系列代谢特征之间的新颖联系，这些特征包括脂肪过量、炎症、肝功能异常、甘油三酯增高以及脂蛋白代谢异常。这些特征部分是由于能量消耗减少，是肥胖的主要危险因素之一。在极端情况下，这些效应可能导致胰岛素抵抗和代谢综合征的增加风险，伴随着心血管疾病的增加易感性，这一点通过药物处方和电子医院记录分析得到支持。这些分析表明，SMIM1基因缺失的个体更有可能被开具他汀类药物处方，并且可能更倾向于脑出血和血栓性中风。

SMIM1基因缺失的个体在全球至少有20万人，这种变异在英国的发生频率为1/5000，在其他血统中极低。研究者的分析显示，SMIM1基因缺失的个体（即Vel阴性血型）表现出与代谢综合征相关的一系列代谢特征，包括血脂异常和肝脏功能改变。这些特征可能直接由SMIM1基因缺失引起，因为即使在BMI校正后，这些参数仍然显著。

此外，研究者还观察到性别特异性的表型表现，这可能反映了不同性别之间组织分布的差异。研究结果提示，SMIM1可能在下丘脑-垂体-甲状腺轴中发挥作用，影响甲状腺激素水平，进而影响能量消耗和体重。这些发现为肥胖和相关代谢疾病的治疗提供了新的视角，并为未来的研究和临床实践提供了重要信息。总体而言，SMIM1的缺失可能导致轻度甲状腺功能减退，与观察到的代谢表型和其表达模式一致。

然而，本研究也存在一些局限性。由于SMIM1^-/-个体数量较少，为了获得足够的统计力量，该研究不得不使用不同目的的队列，并且部分重叠测量。不同队列的组成和生活方式可能会混淆代谢效应的观察结果，这些偏差仍可能影响到元分析的结果。

结论

该研究揭示了SMIM1基因缺失与肥胖之间的新颖联系，并强调了探究肥胖遗传原因的重要性，以便为不同患者选择最合适的治疗方法。同时，这一发现也为了解肥胖及相关疾病的病理机制提供了新视角。未来的研究应深入探索这种小型跨膜蛋白的功能，以识别其影响代谢的机制，这可能为新的治疗机会铺平道路。

参考文献

【1】Stefanucci L, Moslemi C, Tome AR, et al. SMIM1 absence is associated with reduced energy expenditure and excess weight. Med. 2024;5(1):1-13. doi:10.1016/j.medj.2024.05.015.