类风湿性关节炎相关间质性肺病（RA-ILD）：病理机制、诊断与治疗进展

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性系统性炎症疾病，主要影响关节，但也可导致包括肺部在内的关节外器官受累。RA患者的关节外表现中，肺部是最常受影响的器官，其中RA相关间质性肺病（RA-ILD）是RA患者死亡的主要原因，引起显著的发病率和死亡率。RA-ILD的临床表现多样，以呼吸困难和咳嗽为常见症状。

尽管RA的总体死亡率在下降，但RA-ILD的死亡率却在上升，特别是在女性和老年人群中。RA影响约130万美国人，是导致严重残疾和生活质量下降的慢性系统性疾病。因此，早期诊断和有效管理RA-ILD至关重要。RA的确切原因尚不明确，但被认为是由遗传易感性和环境因素的相互作用所致。

RA-ILD分类

RA-ILD的流行率和一般特征差异较大，已被描述为多种组织病理学模式。最常见的是寻常型间质性肺炎（UIP），其次是非特异性间质性肺炎（NSIP）。UIP在高分辨率CT（HRCT）上以蜂窝状改变为特征，表现为聚集的囊性空气空间，而NSIP则以弥漫性肺泡间隔增厚和淋巴浆细胞性炎症为特征。尽管目前没有针对RA-ILD的特定分类，但通常采用特发性间质性肺炎（IIPs）的共识分类来定义RA-ILD。此外，急性间质性肺炎、弥漫性肺泡损伤、机化性肺炎（OP）、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎等也在RA患者中被识别出来。

类风湿性关节炎间质性肺病的常见分类

病理生理学和危险因素

RA-ILD的病理生理机制尚需进一步研究。遗传和环境因素对RA患者ILD的发展至关重要。研究发现，某些人类白细胞抗原（HLA）变异与RA患者ILD的发生有关。吸烟与HLA-DR共享表位（SE）基因相互作用，在引发针对瓜氨酸修饰蛋白的免疫反应中起重要作用。在遗传易感个体中，病理过程始于激活细胞因子、趋化因子和生长因子（如肿瘤坏死因子TNF、白细胞介素IL和血管内皮生长因子VEGF）的炎症过程。基质金属蛋白酶（MMP）过度活化，成纤维细胞增殖和分化导致细胞外基质（ECM）沉积，引发肺纤维化和ILD。

诊断与筛查

高分辨率计算机断层扫描（HRCT）是诊断RA-ILD的首选方法，因其极高的敏感性，能够揭示UIP的典型HRCT表现，如亚胸膜和基底为主的网状异常和蜂窝状改变。此外，肺功能测试（PFTs）常用于评估RA-ILD中的肺限制性病变，但仅依赖PFTs可能会漏诊严重的ILD。2023年美国风湿病学会（ACR）的指南建议，在系统性自身免疫性风湿病（SARDs）患者中，有条件地推荐使用PFTs和HRCT进行ILD筛查。对于RA-ILD患者，推荐使用PFTs进行监测，建议在确诊后的第一年每三至十二个月进行一次，稳定后可减少监测频率。此外，研究还在探索使用经胸肺超声检查来检测RA患者中即将发生的肺结构改变。

2023年美国风湿病学会（ACR）系统性自身免疫性风湿病患者ILD筛查指南。PFTs：肺功能测试；严重急性呼吸系统综合征：系统性自身免疫性风湿性疾病；ILD：间质性肺病；HRCT：高分辨率计算机断层扫描；6MWD：6分钟步行测试距离。

治疗

1.免疫抑制剂

尽管免疫抑制剂对于RA中典型的寻常型间质性肺炎（UIP）的影响尚不明确，但回顾性研究显示，它们在非UIP类型的ILD中表现更好，尤其是在非特异性间质性肺炎（NSIP）或机化性肺炎（OP）中。糖皮质激素常作为临床上显著RA-ILD的初始治疗方案，尤其是对NSIP和OP模式的响应优于UIP。然而，长期使用高剂量的糖皮质激素与感染风险增加有关，因此其最佳使用时机是在急性加重期的管理或直到引入更安全的新型药物。其他免疫调节治疗，如麦考酚酸酯（MMF）、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素和他克莫司也可能用于RA-ILD的治疗，但其效果尚需进一步研究。尽管这些治疗可能对ILD有疗效，但医生在考虑增加副作用和对关节疾病不利影响的可能性时，必须谨慎使用。

2.常规疾病改善抗风湿药物（cDMARDs）

甲氨蝶呤（MTX）作为RA治疗中的一线药物，不仅不会增加RA-ILD的风险，反而可能降低其发展的可能性。研究表明，使用MTX的RA患者相比其他cDMARDs治疗的患者有更长的生存期。使用来氟米特（Leflunomide）而非MTX可能与ILD发生率更高有关，在有MTX肺炎病史或已有ILD的患者中应避免使用或慎用来氟米特。磺胺吡啶（Sulfasalazine）也报告有引起肺炎的案例。对于羟氯喹（Hydroxychloroquine）在RA-ILD中的安全性数据有限，但通常认为其对肺部的影响较小。

3.生物性疾病改善抗风湿药物（bDMARD）

尽管抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）药物在控制RA关节症状方面表现出色，但它们与新发或现有间质性肺病（ILD）恶化的潜在风险有关。所有批准用于RA治疗的anti-TNF药物均与RA-ILD的风险相关，包括英夫利昔单抗（infliximab）、依那西普（etanercept）和阿达木单抗（adalimumab）。然而，也有研究显示这些药物可能稳定或改善肺间质疾病。例如，英国国家前瞻性观察试验发现，与常规DMARDs相比，TNFi治疗并未增加RA-ILD患者的死亡率，尽管接受TNFi治疗的RA-ILD相关死亡百分比更高。此外，阿巴西普（abatacept）在稳定RA-ILD患者的呼吸困难、肺功能和放射学恶化方面显示出益处，早期使用可能阻止RA-ILD的进展。利妥昔单抗（Rituximab,RTX）作为针对B细胞标记CD20的单克隆抗体，在抗TNF无反应的RA患者中被批准使用，并且在CTD-ILD患者中显示出治疗潜力。IL-6抑制剂如托珠单抗（tocilizumab）通过抑制炎症细胞因子IL-6的纤维化效应，在RA引起的肺纤维化治疗中显示出潜在优势。最后，Janus激酶抑制剂（JAKi），尤其是托法替尼（tofacitinib），在临床试验中显示出对RA-ILD患者可能是一个安全的治疗方案，能够显著稳定ILD的HRCT表现，并可能防止PFT恶化。

结论

RA的肺部受累可能影响肺部的任何区域，包括胸膜、气道、肺实质和血管，其程度和频率不同。与自身免疫、环境和遗传因素相关的肺部损伤机制。HRCT是主要的诊断方式。改善RA-ILD患者预后和生活质量的关键在于早期发现、多学科合作和个性化治疗方法。通常，糖皮质激素是首选治疗方法，进一步的免疫抑制剂和生物制剂可能根据患者的病史添加到治疗方案中。未来需要更多的研究，特别是对更多患者群体进行的对照临床试验，以开发新的和安全的治疗方案。

参考文献

【1】Al-Baldawi S,Zúñiga Salazar G,Zúñiga D,et al.(February 05,2024)Interstitial Lung Disease in Rheumatoid Arthritis:A Review.Cureus 16(2):e53632.DOI 10.7759/cureus.53632