乳腺癌脑转移有解？恒瑞创新药吡咯替尼疗效超预期，最新生存数据出炉

HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性较强的亚型，占所有乳腺癌病例的15%至20%。虽然近年来抗HER2疗法取得了巨大进展，使得HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存期显著延长，但约30%的患者在疾病进展过程中会发生脑转移。对于这些患者，传统的局部治疗方式，如放疗或手术，带来的生存获益有限，通常中位生存期仅为3至14.5个月。

近年来，针对HER2阳性乳腺癌脑转移的新型全身治疗取得了显著进展。然而，仍需更多研究来评估这些新疗法的长期疗效和安全性。吡咯替尼是一种由恒瑞医药开发的全新泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向HER1、HER2和HER4。基于此，PERMEATE II期临床研究旨在评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌并伴脑转移的疗效和安全性。此次基于此研究更新的数据近期发表在Lancet子刊上，进一步验证了该组合疗法的抗肿瘤活性。

研究设计

这是一项多中心、单臂、两队列的II期临床试验，研究时间为2019年1月29日至2020年7月10日，主要在中国的多家癌症医院进行。研究纳入了HER2阳性乳腺癌伴脑转移的女性患者，纳入标准包括病理确诊的HER2阳性乳腺癌，脑转移且至少有一个可测量的病灶，并且患者的ECOG体能状态为0-2。

主要终点是根据RECIST 1.1标准评估的颅内客观缓解率（ORR），次要终点包括颅外ORR、缓解持续时间、颅内疾病控制率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等。患者接受口服吡咯替尼（400 mg每天一次）联合卡培他滨（1000 mg/m²，每天两次，21天为一周期的前14天用药），直至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。

研究结果

基线特征

从2019年1月29日到2020年7月10日，共招募了78名女性患者（A组59名，B组19名），所有患者均纳入生存分析。其中，A组有19名（32%）患者和B组有7名（37%）患者存在有症状的脑转移。A组有52名（88%）患者和B组有13名（68%）患者存在颅外转移。

截至2023年2月2日，中位随访时间为30.9个月（IQR，16.1–39.8）。A组有2名（3%）患者和B组有1名（5%）患者仍在接受治疗。

疗效总结

截至2023年2月2日，队列A中的59名患者中有56名（95%）经历了PFS事件，而队列B的19名患者中有15名（79%）发生了PFS事件。队列A的中位PFS为10.9个月（95% CI: 7.6–14.6），而队列B的中位PFS为5.7个月（95% CI: 3.4–11.5）。队列A中33名患者（56%）和队列B中15名患者（79%）死亡。队列A的中位OS为35.9个月（95% CI: 24.4-未达到），而队列B的中位OS为30.6个月（95% CI: 12.6–33.3）。

无进展生存期（PFS）

总生存期（OS）

1. 队列A的亚组分析

● 无症状脑转移 vs 有症状脑转移: 无症状脑转移患者的中位PFS较有症状脑转移患者更长：13.7个月 [95% CI: 7.5–15.8] vs 9.4个月 [95% CI: 5.4–10.9]，HR = 0.54 [95% CI: 0.30–0.97]，log-rank检验P值 = 0.036。

● 曲妥珠单抗原发耐药 vs 无原发耐药: 无原发耐药患者的中位PFS较有原发耐药患者更长：12.0个月 [95% CI: 7.6–17.0] vs 7.5个月 [95% CI: 5.4–13.7]，HR = 0.52 [95% CI: 0.28–0.96]，log-rank检验P值 = 0.032。

2. 中枢神经系统（CNS）PFS

队列A中有47名患者（80%）和队列B中有15名患者（79%）经历CNS-PFS事件。队列A的中位CNS-PFS为13.6个月（95% CI: 9.0–15.8），而队列B的中位CNS-PFS为5.7个月（95% CI: 3.4–11.5）。

中枢神经系统无进展生存期（PFS）

3. 转移分析

队列A中50名发生颅内和/或颅外转移的患者中，主要的首个转移部位为脑（41名 [82%]），其次为肝（6名 [12%]）和肺（5名 [10%]）。其中28名患者（56%）接受了后续放疗和全身治疗，2名患者（4%）仅接受放疗，11名患者（22%）仅接受全身治疗，6名患者（12%）未接受任何后续治疗，另有3名患者（6%）的后续治疗信息未知。

4. 后续治疗及生存分析

● 对于30名接受一线吡咯替尼联合卡培他滨治疗，随后接受二线放疗的患者，中位OS为39.5个月（95% CI, 29.0–45.6）。6名一线治疗后脑部孤立进展的患者未接受放疗，而是接受了二线全身治疗，其中4名患者的OS超过40个月。

● 14名队列A中的患者在首次脑部进展后接受了局部放疗并重新开始吡咯替尼联合卡培他滨治疗。此组患者的中位PFS为12.3个月（95% CI: 8.9–15.6），从首次颅内进展到第二次任何部位进展或死亡的时间为12.3个月（95% CI: 6.1–19.7），中位OS为34.1个月（95% CI: 21.7-未达到）。

从第一次颅内进展到任何部位第二次进展或任何原因死亡的时间（队列A）

本事后分析是在14名仅有颅内进展且在局部放疗后重新开始使用吡咯替尼联合卡培他滨的队列A患者中进行的。

讨论与总结

在PERMEATE研究中，使用吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌合并脑转移的患者，在中位随访30.9个月后，获得了良好的生存结果。A组患者的中位OS为35.9个月，B组中位OS为30.6个月，表明该治疗方案在提高生存率方面具有持久的益处。此外，对于经过局部放疗后出现脑内转移的患者，再次接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗显示出可行性，中位PFS为12.3个月。这些结果提示，吡咯替尼和卡培他滨的联合应用可能为HER2阳性乳腺癌患者提供持续的生存获益。

然而，研究也承认了样本量小和缺乏对照组的局限性。尽管如此，研究强调了前期使用有效的系统治疗可能推迟放疗的必要性，并提出了脑转移不再是降低生存率特殊风险因素的大胆假设。

因此，临床医生应关注该组合治疗的潜力，以优化HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者的治疗策略。这些发现为临床实践提供了新的见解，有望改善患者的治疗效果和生活质量。

参考文献

Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases (PERMEATE trial): overall survival results from a multicenter, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2024 Sep 20;76:102837. doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102837.