心血管病与人类乳头瘤病毒（HPV）：探索潜在的联系与治疗策略

心血管病（CVD）作为全球主要的健康挑战，其死亡率不断攀升。尽管我们在控制传统风险因素方面取得了显著进展，但仍有相当比例的CVD病例缺乏这些常规标记。近年来，研究揭示了人类乳头瘤病毒（HPV）作为CVD的一个潜在非常规风险因素。本文旨在综合近期关于HPV与CVD关联的研究，为预防策略和治疗干预提供见解。

一、HPV的全球流行情况

HPV是一种通过性接触广泛传播的病毒，影响全球大多数性活跃的个体。HPV感染与良性病变的形成有关，这些病变可能发展为疣，是HPV存在的一个标志。HPV-16是最常见的HPV基因型，占5%，其次是HPV-6，占4%。

二、HPV筛查与CVD风险

HPV疫苗，如佳达修（Gardasil）和希瑞适（Cervarix），已被证明在预防特定HPV亚型感染方面极为有效。然而，这些疫苗并不针对所有HPV亚型，意味着一些人可能仍面临HPV感染的风险。当前，HPV筛查被推荐用于预防和早期发现HPV相关癌症，特别是女性的宫颈癌。世界卫生组织建议女性从30岁开始，每5至10年进行一次验证的HPV测试。尽管如此，HPV筛查并不是评估或管理心血管风险的标准做法。HPV患者应接受包括血压测量、胆固醇水平测试、血糖评估（特别是对糖尿病高风险者）、心血管疾病家族史、吸烟状况和生活方式因素（如饮食、运动和酒精消费）在内的传统心血管风险因素的全面评估。

提高HPV感染和CAD风险的生活方式/疾病状况

三、HPV与CVD的相关性越来越大

一项有趣的研究发现，40.8%的女性HPV DNA检测呈阳性，3.0%患有心血管疾病，9.0%接种了HPV疫苗。研究揭示了阴道HPV感染与心血管疾病之间的联系（比值比[OR]=1.66，95%置信区间[CI]1.28–2.16）。即使在考虑社会人口因素、生活方式行为、医疗史、心血管疾病家族史和抗高血压药物使用后，这种关联仍然显著（OR=1.54，95%CI 1.15–2.08）。在接种了HPV疫苗的个体中未发现显著关联（OR=0.50，95%CI 0.07–3.51），而在未接种疫苗的个体中存在关联（OR=1.63，95%CI 1.18–2.25）。这些数据清楚地表明了HPV感染和心血管疾病之间的关系。尽管HPV疫苗对心血管疾病的影响需要进一步研究。

HPV被认为是主要针对上皮组织的病原体。研究发现HPV 16也可以在血管内皮中发现，而内皮细胞构成了血液和淋巴管的内衬。病毒HPV致癌蛋白E5增加了血管内皮生长因子（VEGF）的表达。表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的引入显著抑制了VEGF的表达，表明E5通过激活EGFR触发VEGF表达。这种E5激活EGFR与Akt和ERK1/2的磷酸化同时发生，这两者也与VEGF表达有关。此外，VEGF mRNA的稳定性在E5表达的细胞中未受影响。然而，在E5表达的细胞中，VEGF启动子的活性可能受到针对EGFR、MEK-ERK1/2和PI3K/Akt途径的抑制剂的影响。这些新发现共同表明HPV 16 E5通过激活EGFR、MEK/ERK1/2和PI3K/Akt增强VEGF表达。因此，受HPV影响的血管内皮是动脉粥样硬化斑块形成的一个前导。另一方面，尽管HPV局限于粘膜病变，但可能通过促进系统性炎症状况，从而促进冠状动脉疾病的发展。

Mazibranda等人在从具有正常宫颈细胞学、宫颈上皮内瘤变（CIN）和侵袭性宫颈癌（ICC）的患者中获得的样本中，首次观察到炎症与HPV诱导的病变之间的有趣关系。有趣的是，Toll样受体信号通路通过触发细胞因子、粘附分子和活性氮和氧物质的合成，显著促进动脉粥样硬化炎症。研究显示，不同的高风险HPV类型可以调节TLR表达，干扰TLR信号通路，并可能导致持续的病毒感染。此外，Notch1的过度表达与HPV感染的细胞系有关，通过P13K-蛋白激酶B/AKT途径抑制p53凋亡，导致p53降解，加速动脉粥样硬化的进程，通过诱导炎症。AIM2炎症体对来自感染HPV细胞的dsDNA作出反应，导致效应细胞因子IL-1β、IL-18和IFN-β的分泌，这些细胞因子推动动脉粥样硬化炎症过程的进展。研究表明，与HPV相关的肿瘤在肿瘤上皮细胞和血管内皮细胞中都表现出COX1和COX2的显著升高表达水平，表明它们在疾病的发病机制中的作用。此外，HPV16致癌蛋白也与COX-2表达增加有关，进一步将HPV致癌基因与强大的炎症级联联系起来。持续的HR-HPV感染导致病毒DNA整合到宿主细胞基因组中，病毒致癌基因（E5、E6和E7）的表达增加，并通过上调COX2表达引发炎症，从而加剧动脉粥样硬化的进展。HPV E6和E7致癌蛋白还被发现扰乱了激活canonical WNT途径的细胞过程。研究显示，HPV16和HPV18 E6致癌蛋白以及HPV11 E6致癌蛋白诱导Caspase-8的核定位，导致凋亡并激活凋亡，引起冠状动脉粥样硬化。此外，HPV16与细胞膜脂质组成的改变有关，导致从质膜中提取的游离胆固醇水平增加。此外，通过扰乱宿主代谢，特别是脂质代谢，HPV可能促进这一过程。

旨在减少心脏疾病的HPV靶向治疗方法总结

结论

本文综述了HPV与CVD之间的联系，并强调了将HPV视为重要风险因素的重要性。需要进一步的研究来阐明HPV在心血管健康中的具体作用，以及如何通过HPV筛查和疫苗接种来降低CVD风险，从而促进更有效的预防和治疗策略的发展。

参考文献

【1】Indian Heart Journal 76(2024)1–5.Available online 20 February 2024 0019-4832/©2024 Published by Elsevier,a division of RELX India,Pvt.Ltd on behalf of Cardiological Society of India.This is an open access article under the CC BY-NC-ND license(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).