94%风险清除率！礼来心血管革命性药物刊登NEJM：一针管一年，或改写20亿人"遗传生死簿"

Lp(a)——未被充分认知的心血管“隐形杀手”

脂蛋白(a)［Lipoprotein(a), Lp(a)］是一种由肝脏合成的特殊脂蛋白颗粒，其血浆浓度主要由遗传因素决定。全球约20%-25%的人群（14-20亿人）存在Lp(a)水平升高（≥125 nmol/L），这一状态与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、主动脉瓣狭窄及全因死亡风险显著相关。然而，传统降脂手段（如他汀类药物）对Lp(a)几乎无效，且目前尚无获批的靶向疗法。

2025年3月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了ALPACA临床试验II期结果，首次证实礼来公司（Eli Lilly）研发的长效小干扰RNA（siRNA）药物Lepodisiran，可将Lp(a)水平最高降低94%，且单次给药效果可持续近一年。这一突破性进展不仅为高Lp(a)患者带来希望，更可能重塑心血管疾病预防的格局。

研究设计：多剂量探索与长效评估

ALPACA是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期研究，于2022年11月11日至2023年4月17日期间在阿根廷、中国、丹麦、德国、日本、墨西哥、荷兰、罗马尼亚、西班牙和美国的66个中心开展。旨在评估Lepodisiran的安全性、疗效及剂量反应关系。研究纳入320名基线Lp(a)≥175 nmol/L的成人患者（中位年龄62.7岁，43%为女性），按1:2:2:2:2比例分为五组：

• 16 mg组：基线及第180天各注射一次16 mg Lepodisiran

• 96 mg组：基线及第180天各注射一次96 mg Lepodisiran

• 400 mg组：基线注射400 mg Lepodisiran，第180天注射安慰剂

• 400 mg双剂量组：基线及第180天各注射400 mg Lepodisiran

• 安慰剂组：在基线和第180天分别注射安慰剂

研究的主要终点为第60至180天期间，Lp(a)浓度相对于基线的平均百分比变化（安慰剂校正后）。次要终点包括更长期疗效（至第540天）、对载脂蛋白B（ApoB）的影响及安全性指标等。

研究结果

1. 核心发现：近乎“清零”的Lp(a)抑制效果

• 主要终点：

400 mg组（单次给药）在第60-180天实现Lp(a)平均降低93.9%（95% CI: -95.1%至-92.5%）；96 mg组和16 mg组分别降低75.2%和40.8%。

• 长期效果：

400 mg双剂量组在第30-360天的Lp(a)降低幅度达94.8%，至第540天仍维持74.2%的降幅；单次400 mg组在第360天时Lp(a)较基线下降67.8%，提示单次给药效果可持续近一年。

图1：Lp(a)浓度变化

2. 次要终点：对ApoB的协同作用

Lp(a)颗粒含ApoB成分，Lepodisiran的Lp(a)抑制作用间接降低了ApoB水平：

• 400 mg组（单次给药）在第60天和第180天分别使ApoB水平较基线降低14.1%（95% CI: -19.0%至-8.8%）和13.7%（95% CI: -19.3%至-7.9%）；

• 400 mg双剂量组在第240天时ApoB下降达15.5%（95% CI: -21.0%至-9.6%），这一效应与心血管事件风险降低相关，但其临床意义需进一步验证。

图2：ApoB浓度变化

3. 安全性：耐受性良好，注射反应可控

研究期间共报告45例严重不良事件（11%），均与药物无关。剂量依赖性注射部位反应（疼痛、红斑或瘙痒）发生率最高为12%（400 mg组），但均为轻度且短暂。7例受试者出现肝酶升高（>3倍正常上限），但无需干预即自行恢复。无药物相关死亡或停药事件，安全性数据支持进一步III期开发。

礼来的战略布局与行业影响

• 突破性机制：靶向肝脏合成的siRNA技术

Lepodisiran是一种非经典四环Dicer-底物siRNA，通过与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，进入细胞后经Dicer酶加工为功能性siRNA，特异性降解载脂蛋白(a)［apo(a)］的mRNA，从而抑制Lp(a)合成。其化学修饰赋予长效特性，单次给药即可维持数月疗效，显著优于传统反义寡核苷酸（ASO）药物。

• 礼来的战略布局和未来展望

目前，礼来将Lepodisiran纳入其心血管管线核心，正加速推进III期ACCLAIM-Lp(a)试验（NCT06292013），计划纳入全球超万例患者，评估其对心肌梗死、卒中等的预防作用。若成功，Lepodisiran可能成为首个获批的Lp(a)靶向疗法，并开创超长效RNA药物新时代——每年仅需1-2次皮下注射即可控制遗传性心血管风险。

此外，礼来新闻稿强调，Lp(a)升高患者的人数众多，但检测率不足1%。该公司呼吁推动Lp(a)普筛，这与美国心脏协会（AHA）近期建议一致：所有成人应至少检测一次Lp(a)，以识别高危个体。

结语：Lepodisiran或改写心血管预防的“游戏规则”

Lepodisiran的II期数据证明，siRNA技术可近乎完全抑制Lp(a)合成，且安全性可控。结合诺华（Novartis）、Ionis等企业的同类管线，未来5-10年可能迎来Lp(a)靶向疗法的集中获批。然而，真正的挑战在于：如何将生物标志物的改善转化为硬终点获益？如何优化给药策略？以及如何提高检测可及性？

对患者而言，这一进展意味着“基因宿命”可能被打破。正如ALPACA首席研究者Steven Nissen教授所言：“若你在冠心病病房看到40岁的心梗患者，必须检测其Lp(a)。”而Lepodisiran的出现，让这句话从警示变为Actionable solution（可执行的解决方案）。

随着III期试验的推进，心血管医学正站在一个历史性拐点：遗传风险，终将不再是无药可医的绝境。

参考文献：

1. Nissen SE, Ni W, et al. Lepodisiran - A Long-Duration Small Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a). N Engl J Med. 2025 Mar 30.

2. Eli Lilly and Company. Lilly's lepodisiran reduced levels of genetically inherited heart disease risk factor, lipoprotein(a), by nearly 94% from baseline at the highest tested dose in adults with elevated levels. Press Release. March 30, 2025.