ART期间竟然“胖了”，这药还能吃吗？

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国内外指南建议ART期间定期关注体重，减少相关疾病风险。

抗反转录病毒治疗（ART）无疑为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者延长了寿命、提升了生活质量，但也有部分感染者在ART期间会发现一个现象，就是自己的体重有所增加，甚至超重或肥胖。那么这一现象究竟是由于药物所致，还是因感染者自身饮食结构调整所致呢？亦或还有其他原因？一起来了解ART期间体重增长的“真相”和应对策略吧！

INSTI与HIV感染者肥胖风险增加相关，机制尚不明确

随着ART进入整合酶抑制剂（INSTI）时代，人们发现，与非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）方案相比，接受INSTI或者蛋白酶抑制剂（PI）方案的HIV感染初治患者体重增长更明显[1]。

REPRIEVE研究是一项从全球12个国家100多个临床地点纳入7770人的大型HIV感染者心血管疾病研究，其结果显示，与非INSTI方案相比，INSTI方案与HIV感染者肥胖风险升高相关[2]。

既然都说INSTI使人“发福”，那这药还能用吗？我们先来看看，INSTI到底能让人长胖多少。

今年发表于《感染》杂志的一项研究[3]，分析了用或不用INSTI的体重增长情况。该研究共纳入329名HIV感染者，其中256感染者分入INSTI组，56名感染者分入非INSTI组。研究结果：平均随访17.2个月，INSTI组体重平均增长2.4kg，非INSTI组体重平均增长0.5kg（p=0.008）。

图1 INSTI组体重随时间的变化情况

可见，INSTI所导致的体重增幅并不大。那么导致体重增长的因素究竟是什么呢？

研究人员进一步分析数据发现，体重的增长与感染者的种族、年龄、HIV感染确诊时间、CD4细胞计数或者转换INSTI方案时的身体质量指数（BMI）均无关。但值得注意的是，体重＜70kg的感染者的体重增长比体重70-90kg（3.8kg vs 2.3kg，p=0.043）、＞90kg（3.8kg vs 1.8kg，p=0.032）的感染者都较多。这说明体重的增长或许与感染者自身情况存在一定关联，也有可能是HIV感染饮食结构的改变所导致的

而关于INSTI导致体重增长的机制也尚不明晰，目前认为有以下可能性[4]：

➤ 影响中枢受体：有假说称，INSTI可跨过血脑屏障，通过多种机制抑制具有控制食欲、调节体脂平衡等作用的中枢黑皮质素受体4（MC4R）的活性，导致能量摄取过多而消耗减少，进而引发肥胖。但目前也有研究显示，抑制MCR4所需的浓度远高于临床INSTI暴露的预期浓度，因此该机制仍有待进一步验证。

➤ 组织渗透度：不同INSTI在脂肪细胞内的浓度有差异，可能导致体重的增加。但也仍旧没有十分充足的证据能够支持这一假设。

此外，有研究也证实，即使改变包含INSTI的方案，也不能完全逆转相关的体重增加[5]。总体来说，INSTI导致体重增长的机制仍待进一步研究。但面对体重增长，我们必定也无法视而不见，到底该如何应对呢？

全球指南：不推荐因体重问题改变初始方案

目前指南多主张注意对血脂紊乱、体重增长等情况进行监测与管理，但均未提出更改用药方案。

《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》[6]指出，HIV感染者中各种慢性疾病，如高血压、糖尿病、血脂紊乱等均需按照HIV阴性者一样建立慢性病管理档案并按照相关指南进行筛查和预防处理。

如2021年世界卫生组织（WHO）发布的《关于HIV预防、检测、治疗、提供服务和监测的综合准则：公共卫生办法的建议》[7]指出，最近的临床试验和队列研究结果显示，使用DTG有导致体重过度增加的潜在风险，因此鼓励各国对HIV感染者实施长期监测，以评估体重或BMI的变化，筛查风险因素，评估其对代谢共病和心血管疾病以及对孕产妇和妊娠结局的影响。

2021年欧洲临床艾滋病学会（EACS）指南[8]提出，INSTI可导致体重增加，但对于初始使用ART的HIV感染者来说，体重增加又是恢复健康的表现，建议感染者在HIV诊断时、ART开始前及每年随访过程中评估BMI，及时监控体重变化。

此前，2020年国际抗病毒学会美国分会（IAS-USA）发布的《用于成人HIV感染治疗和预防的抗反转录病毒药物：2020 IAS-USA小组建议》[9]中也指出，体重增加确实应作为ART注意事项，但目前无数据支持因体重问题而改变初始方案，总体原则仍应坚持原有方案。

小结

INSTI导致体重增长的原因与机制尚未完全明晰，虽有假说指出可能与INSTI对MC4R的影响或其在脂肪组织中的浓度有关，但仍然没有足够的证据支持以上说法。且指南并未指出需要因体重增加问题而改变初始治疗方案。因此仍然建议HIV感染者在接受ART治疗期间不必过分担心体重的增长，可以通过生活方式的干预，如关注自身饮食结构、加强运动，在兼顾抗病毒治疗的同时，科学管理体重，减少相关疾病风险。

参考文献：

[1]Rebeiro PF, Jenkins CA, Bian A, et al. Risk of incident diabetes mellitus, weight gain, and their relationships with integrase inhibitor-based initial antiretroviral therapy among persons with human immunodeficiency virus in the United States and Canada[J]. Clin Infect Dis, 2021, 73(7): e2234-e2242.

[2]Fichtenbaum CJ, Ribaudo HJ, Leon-Cruz J, et al. Patterns of Antiretroviral Therapy Use and Immunologic Profiles at Enrollment in the REPRIEVE Trial [published correction appears in J Infect Dis. 2021 Feb 3;223(2):352]. J Infect Dis. 2020;222(Suppl 1):S8-S19.

[3]Sjaarda A, Bernstein A, Sparks A, Saber S, Siegel M. Comparison of weight gain after antiretroviral switch to integrase strand transfer inhibitor or tenofovir alafenamide-based therapy. Infection. 2022;50(2):407-412.

[4]白若靖, 吕诗韵, 画伟,等. 抗反转录病毒药物引起体重增加的机制及应对措施[J]. 国际病毒学杂志, 2022, 29(03):260-263.

[5]Lake JE, Trevillyan J. Impact of Integrase inhibitors and tenofovir alafenamide on weight gain in people with HIV[J]. Curr Opin HIV AIDS, 2021, 16(3): 148-151.

[6]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组, 中国疾病预防控制中心, 李太生. 中国艾滋病诊疗指南(2021年版)[J]. 中国艾滋病性病, 2021, 27(11):20.

[7]Consolidated Guidelines on HIV Prevention, Testing, Treatment, Service Delivery and Monitoring: Recommendations for a Public Health Approach. Geneva: World Health Organization; July 2021.

[8]Ryom L, De Miguel R, Cotter AG, et al. Major revision version 11.0 of the European AIDS Clinical Society Guidelines 2021 [published online ahead of print, 2022 Mar 25]. HIV Med. 2022;10.1111/hiv.13268.

[9]Saag MS, Gandhi RT, Hoy JF, et al. Antiretroviral drugs for treatment and prevention of HIV infection in adults: 2020 recommendations of the international antiviral society-USA panel[J]. JAMA, 2020, 324(16): 1651-1669.

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