BMJ｜GLP-1与SGLT-2强强联手：2型糖尿病患者MACE风险骤降30%！

2型糖尿病是全球范围内的主要公共健康问题，常伴随心血管和肾脏并发症，显著增加了患者的疾病负担和死亡风险。糖尿病治疗中，GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂是常用的第二、第三线降糖药物。独立使用时，这两类药物已被多项大型心血管结局研究证明能有效降低心肾事件和死亡风险。然而，这两种药物联合使用的效果却少有深入研究。临床上，GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂常在单药治疗效果不理想时联合使用，因其不同的作用机制，可能通过叠加效应改善临床结局。

近期，一项发表在《BMJ》杂志上的研究，通过分析英国临床实践研究数据库（CPRD），旨在评估GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂联合使用是否能相比单独使用任一药物，显著降低2型糖尿病患者主要不良心血管事件（MACE）和严重肾脏事件的风险。该研究为糖尿病的治疗策略提供了新的临床证据，具有重要的临床意义和应用前景。

一、研究方法

本研究采用基于人群的队列研究设计，使用英国CPRD数据库,结合医院入院统计（HES）和国家统计局（ONS）数据库进行。研究设计模拟随机对照试验，考察GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂组合对心肾结局的影响。研究纳入2013至2020年间首次使用GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂的患者主要结果包括重大心血管事件和严重肾脏事件。使用Cox比例风险回归模型估算风险比（HR）。研究通过多种敏感性分析验证结果的稳健性。

二、研究结果

1. GLP-1受体激动剂- SGLT-2抑制剂组合 vs. GLP-1受体激动剂

在这项研究中，共包括6696名患者，他们在GLP-1受体激动剂的基础上添加了SGLT-2抑制剂，并与同样数量继续使用GLP-1受体激动剂的患者进行匹配。最常见的组合是利拉鲁肽与达格列净（1380人），利拉鲁肽与恩格列净（1240人）等。匹配后的数据表明，两组在所有协变量上均衡良好，标准化差异均低于0.05。糖尿病和之前使用GLP-1受体激动剂的平均时间分别约为11年和1.6年。

主要和次要结果的分析显示，GLP-1受体激动剂-SGLT-2抑制剂组合与GLP-1受体激动剂相比， MACE的风险降低了30%（7.0 vs. 10.3每千人/年，HR：0.70，95%CI：0.49-0.99）。在中位随访时间为9个月后。累积发生率曲线显示，GLP-1受体激动剂-SGLT-2抑制剂组合的累积发生率较低，并在使用八个月后开始分化。

次要结果显示，GLP-1受体激动剂-SGLT-2抑制剂组合与GLP-1受体激动剂相比，心血管死亡风险降低65%（1.1 vs. 2.9每千人/年，HR：0.35，95%CI：0.15-0.80），心力衰竭风险降低43%（3.6 vs. 6.1每千人/年，HR：0.57，95%CI：0.35-0.91）。对于心肌梗死、缺血性卒中和全因死亡的HR低于1，但置信区间较宽。

分层分析显示，有心血管病史的患者中，GLP-1受体激动剂-SGLT-2抑制剂组合在全因死亡方面的HR为0.46 （95%CI：0.26-0.80），而无心血管病史的患者中HR为1.04（95%CI：0.64-1.71）。对于特定组合的分层分析，HR从利拉鲁肽-达格列净组合的0.64到利拉鲁肽-恩格列净组合的1.18，置信区间重叠。对年龄和性别的分层分析未见效应修饰。

中位随访时间为9.1个月时，GLP-1受体激动剂-SGLT-2抑制剂组合与GLP-1受体激动剂相比，严重肾事件的风险降低了57%（2.0 vs. 4.6每千人/年，HR：0.43，95%CI：0.23-0.80）。累积发生率曲线显示，GLP-1受体激动剂-SGLT-2抑制剂组合的累积发生率较低，并在使用九个月后开始分化。

GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂联合用药与单独使用GLP-1受体激动剂在MACE累积发生率曲线的比较

比较GLP-1受体激动剂-SGLT-2抑制剂联合用药与单独使用GLP-1受体激动剂的主要和次要结果的风险比

2. GLP-1受体激动剂- SGLT-2抑制剂组合 vs. SGLT-2抑制剂

研究包括8942名在SGLT-2抑制剂基础上增加GLP-1受体激动剂治疗的患者，并与同样数量仅使用SGLT-2抑制剂的患者进行匹配。最常见的组合是达格列净与杜拉鲁肽（1865人），恩格列净与杜拉鲁肽（1633人）等。匹配后的数据表明，两组在所有协变量上均衡良好，标准化差异均低于0.02。糖尿病的平均病程为10.8年，SGLT-2抑制剂的平均使用时间为1.5年。

主要和次要结果的分析显示，GLP-1受体激动剂-SGLT-2抑制剂组合与SGLT-2抑制剂相比，MACE风险降低了29%（7.6 vs. 10.7每千人/年，HR：0.71，95%CI：0.52-0.98），在中位随访时间为8.4个月后。累积发生率曲线显示，GLP-1受体激动剂-SGLT-2抑制剂组合的累积发生率较低，并在使用三个月后开始分化。次要结果显示，心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡、心力衰竭和全因死亡的HR均低于1，但置信区间较宽。分层分析显示，有肾病史的患者中，GLP-1受体激动剂-SGLT-2抑制剂组合在MACE方面的HR为0.41（95%CI：0.18-0.94），而无肾病史的患者中HR为0.80（95%CI：0.57-1.12）。

在中位随访时间为8.5个月后，严重肾事件的HR低于1，但置信区间较宽（1.4 vs. 2.0每千人/年，HR：0.67，95%CI：0.32-1.41）。累积发生率曲线显示，GLP-1受体激动剂-SGLT-2抑制剂组合的累积发生率在两年内较低，但随后曲线交叉。

比较GLP-1受体激动剂-SGLT-2抑制剂联合用药与单独使用SGLT-2抑制剂的主要和次要结果的风险比

三、讨论

这项基于人群的研究旨在模拟随机对照试验的设计，探讨GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂联合应用在2型糖尿病患者中的效果。研究发现，与单独使用任一药物类别相比，GLP-1受体激动剂-SGLT-2抑制剂联合治疗可显著降低MACE和严重肾脏事件的风险。特别是，将SGLT-2抑制剂添加到现有的GLP-1受体激动剂治疗中，与单独使用GLP-1受体激动剂相比，还与心衰和心血管死亡的风险降低相关联。

研究中观察到的这些关联可以归因于GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂具有不同但互补作用机制的加成效应。GLP-1受体激动剂通过刺激GLP-1受体增加胰岛素分泌、以葡萄糖依赖方式抑制胰岛素释放，并通过改善炎症标志物来减轻动脉粥样硬化，从而提供心血管保护效果。与此同时，SGLT-2抑制剂通过抑制肾脏近曲小管中的葡萄糖重吸收，在尿中排出葡萄糖的形式促进体重减轻，并通过减少血管内容量、改善动脉弹性等血流动力学效应来降低心衰风险。

研究的优势包括使用CPRD数据库，能够调整重要潜在混杂因素，并采用类似随机对照试验的设计方法。然而，研究也存在一些局限性，如数据源的特性和观察性研究的限制。

结论

总体而言，这项研究为GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂联合应用在2型糖尿病患者中的临床管理提供了重要的证据支持。这一发现对于临床医生在治疗选择和病患管理中具有重要的指导意义，特别是对那些需要控制心血管和肾脏并发症风险的患者群体而言。未来，有必要进行更多的随机对照试验，以进一步验证这些发现，并探索GLP-1受体激动剂-SGLT-2抑制剂联合治疗在临床实践中的全面潜力。

参考文献

【1】Simms-Williams N, Treves N, Yin H, et al. Effect of combination treatment with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on incidence of cardiovascular and serious renal events: population based cohort study. BMJ. 2024;385:e078242. Published 2024 Apr 25. doi:10.1136/bmj-2023-078242