你是否正在衰老？蛋白质组“衰老时钟”带你揭秘！

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【热点聚焦】#断崖式衰老#相关的话题席卷全网，阅读量早已轻松破亿。无数网友在话题下分享自己的“衰老瞬间”—— 体检报告上的异常指标，不由自主的记忆力减退，甚至深夜里的一阵虚汗，都会让人疑虑：这是衰老的信号吗？

在全民热议的背景下，一篇发表在Nature Medicine的重磅研究为我们带来了新的突破。基于血浆蛋白质组的“衰老时钟”不但可以精准预测疾病风险，更为我们揭示了衰老的生物学机制。这项研究为我们提供了全新的科学视角，为我们如何预知并干预生命中的衰老时刻提供了新的线索。

研究方法

该研究利用英国生物样本数据库（UKB）45,441名参与者的血液蛋白质组学数据，开发了一个蛋白质组衰老时钟，该模型在中国慢性病前瞻性研究（CKB）的3,977名和芬兰数据库（FinnGen）的1,990名参与者的数据中进行了验证。CKB和FinnGen的参与者在地理位置和遗传背景上与UKB的英国人群存在显著差异。研究进一步系统性地评估了蛋白质组年龄差异（ProtAgeGap，即由蛋白质预测的年龄与实际年龄之差）对27种衰老相关表型的影响，这些表型覆盖了生物学、功能性和认知状况。此外，研究还考察了ProtAgeGap与全因死亡率以及26种在老年人口中常见的衰老相关疾病的关联，这些疾病包括类风湿性关节炎、黄斑变性、骨关节炎和骨质疏松症等。

研究设计和分析方法概览

研究结果

1. ProtAgeGap与衰老相关的生理、认知功能及生物标志物之间的关联

研究表明，ProtAgeGap与多种生理、认知功能及生物衰老标志物显著相关。分析表明，ProtAgeGap与两种肾功能生物标志物（胱抑素C和肌酐）、两种肝酶（天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)）和C反应蛋白呈正相关，与白蛋白、IGF-1和端粒长度等呈负相关，而与丙氨酸氨基转移酶（ALT）和总胆红素未表现出显著关联。同时，在身体测量指标中，ProtAgeGap的增加与自评健康状况差、步行速度慢、自评面容比平均年龄老、每天睡眠时间≥10 小时、每天都感到疲劳和经常失眠有关。此外，ProtAgeGap 越大，虚弱指数、收缩压和舒张压、反应时间、动脉僵硬度和体重指数（BMI）的数值也越高，而骨矿物质密度、流体智力、肺功能和手部握力的数值则越低。

Cox回归分析进一步验证了ProtAgeGap与多种衰老表型的关联。在排除患有26种常见衰老相关疾病的参与者中，ProtAgeGap依然与几乎所有生物衰老和生理功能指标保持显著相关，尤其是端粒长度和白蛋白水平。使用缩减版的ProtAgeGap20模型（由20个蛋白质组成的模型），其与衰弱和生理功能的相关性略弱，但与生物标志物的相关性更强。此外，ProtAgeGap20与多数老化功能指标（如反应时间、动脉僵硬和骨密度）保持显著关联，这表明即使使用更少的蛋白质，该模型仍能可靠预测衰老相关表型。

ProtAgeGap与年龄相关的生物、生理和认知功能的关联

a. UKB全部参与者（N=45,441）中ProtAgeGap与多种生物学衰老指标的关联。

b. UKB全部参与者（N=45,441）中ProtAgeGap与生理及认知功能的关联。

c. 无26种常见老年疾病史的UKB参与者（N=20,315）中ProtAgeGap与生物学衰老指标的关联。

d. 无26种常见老年疾病史的UKB参与者（N=20,315）中ProtAgeGap与生理及认知功能的关联。

2. ProtAgeGap与常见老年疾病的关联

该研究发现，ProtAgeGap与多种常见的老年疾病和全因死亡率具有显著关联。通过将UKB参与者按ProtAgeGap分为不同十分位数，研究发现位于ProtAgeGap顶端10%的参与者在随访期内患骨关节炎、心脏病（IHD）、糖尿病和慢性肾病（CKD）的累积发病率显著高于其他群体，尤其在65岁的顶端10%组中，骨关节炎和全因死亡率的发病率分别为59.4%和55.2%。

使用多变量Cox模型调整年龄、性别、吸烟、身体活动和BMI等因素后，ProtAgeGap仍与大多数非癌症疾病显著相关，以阿尔茨海默病（AD）、全因痴呆和CKD的风险增加尤为明显。顶端5%的参与者相比正常生物年龄组，AD风险增加2.6倍，而相比于底端5%组，AD风险则增加5.8倍。此外，ProtAgeGap也与多种癌症的发病率相关，特别是食管癌、肺癌、非霍奇金淋巴瘤和前列腺癌。在不同的敏感性分析中，ProtAgeGap依然与死亡率和大多数疾病显著关联，表明蛋白质组学衰老时钟具有预测老年疾病风险的潜力。

UKB和CKB中ProtAgeGap与全因死亡率和疾病发病率之间的关系

使用 Cox比例危险度模型显示 ProtAgeGap 与死亡率和疾病发病率之间的关系

a. 模型1对年龄和性别进行了调整；

b. 模型2对年龄、性别、种族、Townsend剥夺指数、招募中心、国际体力活动问卷（IPAQ）活动组和吸烟状况进行了调整；

c. 模型3对年龄、性别、种族、Townsend剥夺指数、招募中心、IPAQ 活动组、吸烟状况、BMI和高血压患病率进行了调整。

3. ProtAgeGap与共病的关联

研究表明，ProtAgeGap随着多发病数量的增加而显著上升。该研究将“共病”定义为其一生中被诊断的26种衰老相关疾病的数量，按0、1、2、3或4+进行分类。结果显示，随着诊断疾病数量的增加，ProtAgeGap逐渐增加，且这一效应在40至50岁的参与者中更为显著，拥有4种或以上疾病的参与者相比没有疾病的参与者，ProtAgeGap平均增加了1.5年。此外，自我报告健康状况良好的人比报告健康不佳的人平均少0.9年的ProtAgeGap。

4. ProtAgeGap与现有生物时钟的对比

该研究的蛋白质组学衰老时钟与现有的DNA甲基化（DNAm）和蛋白质组学时钟相比，显示出独特性。与主流的表观遗传时钟（如Horvath clock, DNAm PhenoAge和 DunedinPACE）相比，该研究所选的蛋白质与这些时钟的基因重叠很少，且仅有少量基因在不同时钟之间有所交集。此外，虽然该研究中的蛋白质时钟与现有的Johnson、Coenen和Lehallier等研究中的模型相比，具有很大的重叠，但仍有134个衰老相关蛋白在此前的蛋白质组学研究中未被识别。

讨论

研究通过分析英国、芬兰和中国人群的蛋白质组学数据，证明蛋白质组学衰老时钟能够广泛适用于不同遗传背景和疾病负担的人群。研究结果表明，蛋白质组学衰老与衰弱、生理、认知状态等多种与衰老相关的特质密切相关，且与14种非癌症疾病和4种常见癌症（食管癌、肺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤）的风险显著相关。

总之，研究通过多样化人群的蛋白质组学数据，证明血浆蛋白质组学是测量生物年龄的有力工具，可用于量化成年人群中大多数常见年龄相关疾病的生物衰老特征的证据。未来蛋白质组学衰老时钟的开发可作为一种可靠的工具，识别共病的生物学机制和药物治疗的蛋白质靶点，以及生活方式的改变，从而减少过早死亡和减少或延缓年龄相关疾病和共病。

参考文献

Argentieri, M.A., Xiao, S., Bennett, D. et al. Proteomic aging clock predicts mortality and risk of common age-related diseases in diverse populations. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03164-7