英克西兰：为纯合子家族性高胆固醇血症患者提供新的治疗选择

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见的遗传性疾病，以极低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平极高和心血管疾病风险显著增高为特征。尽管现有的治疗方法如他汀类药物和依泽替米贝能够为患者带来一定程度的LDL-C降低，但对于HoFH患者而言，这些治疗的效果往往有限。因此，医学界一直在寻找更为有效的治疗手段。英克西兰（Inclisiran）是一种小干扰RNA（siRNA），通过抑制肝脏PCSK9蛋白的产生，已经显示出在降低LDL-C水平方面的潜力。本文将详细解读ORION-5临床试验的结果，探讨英克西兰在HoFH治疗中的疗效、安全性与耐受性。

一、研究背景与目的

HoFH由LDLR、APOB、PCSK9和LDLRAP1等基因的突变引起，其中LDLR基因的突变占绝大多数。这些突变导致低密度脂蛋白受体（LDLR）活性几乎完全缺失，从而引起LDL-C水平显著升高。尽管通过降低LDL-C水平可以减少心血管事件的发生，但传统的LDL-C降低治疗对于HoFH患者来说效果有限。因此，本研究旨在评估英克西兰作为一种新型治疗手段，在HoFH患者中的疗效和安全性。

二、研究设计与方法

ORION-5是一项多中心、随机、双盲/开放标签的3期临床试验，共纳入56名HoFH患者。研究分为两个阶段：第一阶段为6个月的双盲安慰剂对照期，第二阶段为18个月的开放标签期。主要终点是基线至第150天LDL-C水平的百分比变化。

三、结果

1.基线人口特征

在ORION-5研究中，共纳入56名HoFH患者，平均年龄42.7岁，女性占60.7%。大多数患者（67.9%）已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），32.1%的患者具有与ASCVD风险等同的症状。所有参与者均接受高强度他汀类药物治疗，英克西兰组的基线LDL-C水平为294.0 mg/dL，安慰剂组为356.7 mg/dL。

2.主要终点

在ORION-5试验的主要终点分析中，英克西兰治疗与安慰剂相比，在第150天时，LDL-C水平的降低无统计学显著性，差异为-1.68%（P=0.90）。尽管英克西兰显著降低了PCSK9水平，但LDL-C水平的降低并不显著，表明英克西兰在HoFH患者中降低LDL-C的疗效有限。

瀑布图显示了从基线到第150天，接受治疗的患者群体（意向治疗人群）LDL-C水平变化的百分比

3.关键次要终点

英克西兰治疗在第150天时对LDL-C（P=0.87）、载脂蛋白B（apoB）（P=0.68）、非HDL-C（P=0.87）和总胆固醇水平（P=0.94）的降低与安慰剂相比均无统计学差异，反映了英克西兰在HoFH患者中对血脂水平改善效果不明显。

4.其他次要终点

英克西兰治疗组与安慰剂组在LDL-C、apoB、非HDL-C、脂蛋白(a)和总胆固醇水平的绝对和百分比变化在任何时间点均无统计学显著性。然而，英克西兰治疗显著降低了PCSK9水平，与安慰剂组相比，PCSK9水平降低约55%，且这一效果在整个研究期间得以维持。

5.探索性亚组

在探索性亚组分析中，根据HoFH的潜在遗传变异评估了英克西兰对LDL-C水平的影响。结果显示，与其他遗传类型相比，复合杂合子LDLR组（n=15）在第150天时LDL-C水平的降低百分比更大（-26.5%，P=0.47），而纯合子LDLR组（n=19）LDL-C水平反而增加（+26.6%，P=0.18）。尽管这些差异没有统计学意义，但研究指出英克西兰在具有更高残余LDLR功能的HoFH患者中可能更有效，这提示了未来治疗策略可能需要考虑患者的遗传背景。

根据基因型亚组，从基线到第150天校正安慰剂后的LDL-C水平的百分比变化

6.安全评估

在安全性评估中，英克西兰治疗组与安慰剂组在治疗期间出现的不良事件（AEs）和严重不良事件（TESAEs）的发生率没有显著差异。在双盲阶段和开放标签阶段中，报告的最常见AEs包括呼吸道感染、腹泻、发热、冠状病毒感染和国际标准化值（INR）升高，但这些事件在两组间分布均匀。整个研究期间，仅1例注射部位的轻微红斑事件与英克西兰相关，且该事件迅速缓解。此外，没有检测到针对英克西兰的抗体，且报告的3例死亡均与英克西兰治疗无关，归因于多器官功能障碍综合征、心脏猝死和病毒性肺炎等其他因素。这些结果表明英克西兰在研究期间的安全性与耐受性良好。

四、讨论

ORION-5研究未能达到其主要目标，即在英克西兰和安慰剂组之间检测到LDL-C水平变化的统计学显著差异。尽管英克西兰显著降低了PCSK9水平，但这种生物学靶点的降低并未转化为LDL-C水平的显著下降。研究中观察到的LDL-C降低效果与之前ORION-2的概念验证研究和ORION-9的3期试验结果不一致，后者显示英克西兰在杂合子家族性高胆固醇血症患者中显著降低LDL-C和PCSK9水平。HoFH患者通常表现出高度的遗传变异性，对LDL-C降低治疗的反应受LDLR基因序列变异的影响，尤其是纯合子LDLR基因型患者，如具有null/null LDLR突变类型的患者，对治疗的反应最差。此外，即使在具有相同LDLR序列变异的患者中，LDLR表达也存在显著的个体间差异，这些患者在使用抗PCSK9单抗治疗时也观察到对LDL-C降低治疗的显著个体间反应差异。本研究中对英克西兰反应的显著变异性可能由于不同基因型亚组的不同治疗效果所致；在具有更高残余LDLR功能的患者中，LDL-C水平的降低幅度更大。然而，由于研究规模较小，需要在更多患者中进一步探索这些结果，然后才能考虑将英克西兰作为具有高残余LDLR功能的HoFH患者的治疗选择。此外，实际世界中，由于依从性和持续性不足，许多患者未能达到指南推荐的LDL-C目标。本研究包括了之前使用过（54名中的17名[31.5%]）和治疗失败的抗PCSK9治疗患者（5名），这些对之前抗PCSK9治疗无反应的患者可能也对英克西兰无反应。脂蛋白脂质吸附是常用于那些尽管接受了最佳LDL-C降低治疗但LDL-C水平降低不足的HoFH患者的辅助治疗。然而，吸附治疗可能对评估其他治疗效果产生强烈干扰。尽管如此，英克西兰在本研究中显示出良好的耐受性和一致的安全性，未发现新的安全信号。

结论

英克西兰治疗虽未在统计学上显著降低HoFH患者的LDL-C水平，但其对PCSK9水平的持续降低显示了其在HoFH患者中的潜在价值。英克西兰显示出良好的耐受性和一致的安全性，未发现新的安全信号。

参考文献

【1】Raal F,Durst R,Bi R,Talloczy Z,Maheux P,Lesogor A,Kastelein JJP;ORION-5 Study Investigators.Efficacy,Safety,and Tolerability of Inclisiran in Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia:Results From the ORION-5 Randomized Clinical Trial.Circulation.2024 Jan 30;149(5):354-362.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063460.