mRNA疫苗：流感疫苗未来的新希望

流感作为一种疫苗可预防的疾病，每年在全球范围内造成约10亿病例和320万住院治疗，对公共卫生构成重大威胁。尽管流感疫苗的研发和更新旨在减轻这一负担，但由于病毒的抗原漂移和疫苗生产过程中无意引入的突变，疫苗的有效性并不总是理想。本文综述了2011-2020年间流感季节中，由于抗原漂移和鸡蛋适应性突变导致的疫苗株与流行株不匹配的证据，并讨论了mRNA疫苗技术在解决这一问题上的潜力。

一、2011-2020年期间，抗原漂移或鸡蛋适应突变以及对流感病毒VE的潜在影响

1.抗原漂移

在2011-2020年的流感季节中，通过文献发现了四个流感季节中流感病毒的抗原漂移可能影响了流感疫苗的效果。这些流感季节包括2011-2012、2014-2015、2018-2019和2019-2020年。抗原漂移导致疫苗组分与流行病毒株不匹配，特别是在A/H3N2亚型中观察到显著的遗传变异，这被认为是降低疫苗效果的潜在因素。

-2011-2012流感季节

2011-2012流感季节期间，加拿大流行的流感A亚型和B谱系中，针对与疫苗株匹配良好的A/H1N1和B系的疫苗效果良好，但针对A/H3N2的疫苗效果仅为51%。尽管当季的A/H3N2病毒株与疫苗组分A/Perth/16/2009相似，但在测试的病毒株中约27%显示出至少4倍的血凝抑制(HAI)滴度降低。通过对部分A/H3N2病毒进行序列分析，发现没有病毒株属于疫苗株的A/Perth/16/2009株，大多数属于与疫苗株明显不同的3B、3C、6和5谱系，这种基因变异被认为是加拿大当季疫苗效果低的原因之一。

-2014-2015流感季节

2014-2015流感季节，美国主要流行A/H3N2，疫苗效果仅为6%。疫苗包含的A/H3N2株属于3C.1 HA遗传谱系，而当时流行的病毒株属于明显漂移的3C.2a谱系。这导致疫苗与流行病毒株之间的抗原不匹配，影响了疫苗效果。

-2018-2019流感季节

2018-2019流感季节，美国流行的A/H3N2病毒株主要为3C.3a谱系，与疫苗株A/Singapore/INFIMH-16–0019/2016（3C.2a1谱系）存在抗原漂移，导致疫苗效果估计仅为9%。

-2019-2020流感季节

2019-2020流感季节，美国早期以B/Victoria病毒株为主，但最终A/H1N1成为该季最主要的流行株。A/H1N1的抗原漂移导致疫苗株与流行株不匹配，整个季节的疫苗效果降至30%，远低于典型季节。特别是，针对在季节后期广泛流行的A/H1N1病毒株（183P-5A+156K），疫苗效果仅为7%。此外，B/Victoria病毒株也表现出抗原漂移，但并未与疫苗效果降低相关联。

按北半球流感季节和地理区域划分的流感疫苗有效性、疫苗匹配和菌株流行率。疫苗有效性估计基于美国疾病控制和预防中心（CDC），加拿大哨兵从业人员监测网络和I-MOVE（欧洲流感监测疫苗有效性；欧盟初级保健，多国队列）的信息。呈现了美国和加拿大的总体疫苗有效性（跨菌株）及欧洲每个季节主要菌株的疫苗有效性。虚线表示疫苗与美国流行病毒的抗原匹配的总体百分比，计算为四种菌株中每一种的抗原匹配值的总和，该值由其在该季节的相对流行率加权。抗原匹配值发表在疾病预防控制中心的发病率和死亡率周报中，并基于雪貂抗血清的滴度，菌株流行率估计值基于疾病预防控制中心的发病率和死亡率周报，加拿大哨兵从业人员监测网络和欧洲疾病预防控制中心。未显示未知甲型流感或乙型流感谱系的比例。

2.鸡蛋适应突变

六个流感季节中的流感疫苗组分发现了鸡蛋适应性突变的证据，这些突变可能影响了疫苗与流行病毒株的抗原匹配，进而可能降低了流感疫苗的效果。

-2011-2012流感季节

2011-2012流感季节，A/H3N2疫苗株的鸡蛋适应性突变被识别出来，这些突变可能导致疫苗株与流行病毒株之间的抗原不匹配，从而影响了疫苗的有效性。

-2012-2013流感季节

2012-2013流感季节，A/H3N2疫苗株中检测到鸡蛋适应性突变，这些突变位于抗原位点B和D，导致与细胞传代对照株相比，血凝抑制(HAI)滴度降低了16倍，与世界卫生组织推荐的株相比降低了32倍。这些突变被认为是加拿大该季节流感疫苗效果较低的原因，疫苗效果估计为41%。

-2015-2016流感季节

2015-2016流感季节，研究指出A/H1N1和A/H3N2疫苗株中存在鸡蛋适应性突变，其中A/H1N1疫苗株的一个常见突变（L194P）影响了抗原位点B的构象，减少了中和抗体的结合。此外，约5%的疫苗接种者对鸡蛋适应性A/H1N1株的抗体滴度比对流通株的抗体滴度高4倍以上，这可能影响了疫苗的有效性。

-2016-2017流感季节

在2016-2017和2017-2018流感季节，A/HongKong/4801/2014作为推荐的A/H3N2疫苗株，尽管流通的A/H3N2病毒与推荐原型抗原性相当，但疫苗株中抗原位点B的鸡蛋适应性突变可能降低了疫苗效果。这两个季节中，针对A/H3N2的疫苗效果分别估计为33%和22%，研究表明疫苗引发的抗体反应可能主要针对鸡蛋适应性表位，而不是流通病毒株。

-2018-2019流感季节

2018-2019流感季节，A/H3N2疫苗组分中的三个鸡蛋适应性突变被识别，这些突变可能导致疫苗接种者产生的抗体对野生型A/H3N2病毒的中和反应降低。

二、mRNA技术解决流感疫苗菌株不匹配难点的潜力

该技术不依赖于鸡蛋适应，能够快速、可扩展地生产疫苗，从而减少因季节前抗原漂移导致的疫苗与流行株不匹配的风险。mRNA疫苗的制造过程简化，可在2-3个月内完成，相比传统方法的6个月大大缩短了时间。此外，mRNA疫苗平台的灵活性允许在疫苗中包含超过四种血凝素（HA）抗原，甚至可以加入神经氨酸酶（NA）抗原，以扩大对流感病毒的保护范围。mRNA疫苗还能避免在鸡蛋或细胞培养过程中可能发生的病毒株适应性突变，这可能提高疫苗的有效性，并减少长期免疫印记的影响。

1.快速、可扩展的制造过程

mRNA疫苗技术的一个主要优势在于其快速且可扩展的生产过程，不依赖于持续的鸡蛋适应。与传统的基于鸡蛋和细胞培养的技术相比，mRNA疫苗的生产利用相同的原材料，无论编码的抗原为何，生产过程简化且高度可复制。对于SARS-CoV-2疫苗，从FDA在2022年6月更新疫苗建议到9月疫苗的可用性，mRNA疫苗的生产时间表仅为2-3个月。这种快速的生产能力，如果应用于季节性流感疫苗，可能允许在流感季节开始前更晚的时间进行毒株选择，以减少由于季节前抗原漂移导致的疫苗与流行株不匹配的风险。此外，mRNA平台的灵活性在大流行性流感病毒株出现时可能特别有用，因为需要多方协调努力来开发和部署针对该病毒株的mRNA疫苗。

使用基于鸡蛋、细胞培养和mRNA的平台制造流感疫苗。HA：血凝素；mRNA：信使RNA。目前，在世界卫生组织在即将到来的北半球流感季节之前的2月/3月发布推荐的疫苗成分后，基于鸡蛋和细胞培养的技术需要大约6个月的时间来制造疫苗。相比之下，基于mRNA的流感疫苗平台可能只需要2-3个月的时间来制造（根据SARS-CoV-2疫苗制造的时间表）。

2.多组分疫苗组合物

mRNA疫苗技术提供了多组分疫苗组成的灵活性，这是其相较于当前疫苗设计的另一个优势。mRNA疫苗允许生成难以通过传统方法制造的蛋白质复合物，并在抗原组成上提供灵活性。这可能使mRNA疫苗能够扩大对流感病毒的保护范围。目前，四价季节性流感疫苗主要包含四种流感病毒的血凝素（HA）抗原。mRNA技术允许在单个疫苗中包含超过四种HA抗原，可能使公共卫生机构能够扩大对当前四价疫苗组成的建议，甚至针对每个季节性流感病毒的多个谱系/亚谱系。此外，mRNA平台还允许在单个疫苗中加入除HA之外的其他抗原，如神经氨酸酶（NA），这可能进一步扩大对季节性流感的保护。目前，已有包括额外HA抗原的mRNA疫苗候选物正在进行临床评估，以及针对HA和NA的mRNA疫苗也在开发中。

3.避免鸡蛋和细胞适应突变

mRNA疫苗技术的一个关键优势在于其能够避免鸡蛋适应和细胞培养适应性突变，这些突变可能导致疫苗病毒株与流通病毒株之间的抗原不匹配。由于mRNA疫苗不依赖于鸡蛋或细胞培养来增殖病毒，因此可以减少疫苗病毒株在适应这些系统时可能发生的突变。这种避免适应性突变的能力可能提高疫苗的有效性，并减少由于初次接触流感病毒时的免疫印记效应而对后续疫苗接种产生的长期影响。此外，mRNA疫苗平台的这种特性还可能减少由于季节前抗原漂移导致的疫苗与流行株不匹配的风险，从而在流感季节中提供更持久的保护。专家们估计，如果避免使用传统基于鸡蛋的制造过程中产生的适应性变化，疫苗有效性可能提高9%至16%。

结论

流感疫苗与流行株不匹配的问题在2011-2020年间的几乎所有季节中都有记录。mRNA疫苗技术的发展为提高季节性流感疫苗的有效性提供了新的可能性。尽管mRNA疫苗仍处于临床开发阶段，但其在SARS-CoV-2疫苗中的成功应用表明了其在减轻传染病中的潜力。随着对mRNA疫苗平台的进一步研究和优化，我们有理由期待其在季节性流感预防中发挥重要作用。

参考文献

【1】Russell C.A.,Fouchier R.A.M.,Ghaswala P.,et al.Seasonal influenza vaccine performance and the potential benefits of mRNA vaccines.Hum Vacc Immunother.2024;20(1):2336357.https://doi.org/10.1080/21645515.2024.2336357