药物肝毒性分类不准？JAMA·内科学：真实世界严重肝损伤发生率与其不符

药物性急性肝损伤（ALI）是导致急性肝衰竭的主要原因之一，临床需求系统化方法来评估药物的肝毒性。目前基于累积病例报告的方法并未考虑药物暴露人群的规模，且可能存在报告不足的问题。本研究利用真实世界数据，对药物引起的严重ALI的发生率进行了评估，旨在识别最具潜在肝毒性的药物，并与传统基于病例报告的分类方法进行比较。

一、研究方法

本系列队列研究使用了美国退伍军人事务部的数据，纳入了2000年10月1日至2021年9月30日期间在门诊环境中起始潜在肝毒性药物治疗的患者，这些患者没有预先存在的肝胆疾病。研究分析了194种有4次以上肝毒性报告的药物。主要结果指标是因严重ALI而住院；定义为入院前两天内丙氨酸转氨酶（ALT）水平超过120 U/L且总胆红素水平超过2.0 mg/dL，或国际标准化比值（INR）1.5以上且总胆红素水平超过2.0 mg/dL。

二、研究结果

研究共纳入了7,899,888名患者，发现了1,739例因严重ALI而住院的病例。其中5例接受了肝移植，27.2%的患者在事件发生后的180天内死亡。在进行年龄和性别调整后， 91种（46.9%）药物未被纳入主要分析，因95%置信区间（CI）超过严重ALI点估计的三倍，或随访人时不足。

司他夫定（stavudine）的严重ALI发生率最高，达到86.4例每10,000人年。7种药物（司他夫定、厄洛替尼、来那度胺或沙利度胺、氯丙嗪、甲硝唑、丙氯拉嗪和异烟肼）的发生率超过10例每10,000人年。10种药物的严重ALI发生率在5.0-9.9例每10,000人年之间。

值得注意的是，尽管以上两组药物的严重ALI发生率较高，但其中11种（64%）根据病例报告被分类为肝毒性较低的B或C类别。这些药物中有64%是抗微生物类药物。这些发现对于临床医生在药物选择和监测潜在肝毒性时具有重要指导意义。

第一组和第二组药物导致严重ALI住院发生率

调整年龄和性别后的发生率（实心圆点），附95%置信区间（误差线）

颜色表示药物肝毒性的已发表病例报告数量。Amox表示阿莫西林。

第三组（n = 7）、第四组（n = 37）和第五组（n = 42）药物的ALI发生率如下图所示。在这3组药物中，分别有3种（43%）、5种（14%）和8种（19%）基于病例报告被分类为A类肝毒性药物（最具肝毒性）。

第三组和第四组药物导致严重ALI住院发生率



第五组药物导致严重ALI住院发生率

敏感性分析显示，调整糖尿病、高脂血症和肥胖等因素后，严重ALI发生率保持稳定。性别间药物分组相似，但男性使用雌激素或孕激素药物时ALI发生率高于女性（10.4 vs 0.0/10,000人年）。65岁以下人群中，卡托普利和磺胺甲噁唑的ALI发生率有所下降。多药治疗情况下，ALI发生率和药物分组与主要分析一致。

三、讨论

本研究采用真实世界数据，对药物引起的严重ALI进行了系统性评估，揭示了药物肝毒性的新见解。研究发现，基于累积病例报告的药物肝毒性分类与实际观察到的严重ALI发生率存在显著差异。抗微生物药物，包括抗真菌和旧的抗逆转录病毒药物，占最高严重ALI发生率药物（第一和第二组）的64%，这与这些药物已知的肝毒性相吻合。

研究结果强调了在临床实践中，对于使用具有高严重ALI发生率药物的患者，需要进行更密切的肝功能监测。早期检测肝脏功能的变化，可能有助于改善患者的预后。此外，研究还表明，即使在排除了同时使用其他潜在肝毒性药物的患者后，这些药物的肝毒性依然显著，这提示我们在药物安全性监测中需要重新评估现有分类方法，并考虑将真实世界数据纳入考量。

本研究提供了对药物肝毒性的新见解，但并未进行所有结果的因果评估，且可能存在未记录的非药物相关的ALI事件。

结论

本研究提供了一个使用真实世界数据测量严重ALI发生率的框架，这对于调查来自病例报告的肝毒性安全信号具有重要意义。研究结果提示，基于病例报告的药物肝毒性分类可能无法准确反映实际情况，需要进一步的流行病学数据验证。此外，研究还强调了在临床实践中对使用具有高严重ALI率的药物的患者进行更密切的肝功能监测的重要性。未来的研究应该评估慢性肝病患者中严重ALI的发生率，以提供有关这些患者药物安全性的证据。

参考文献

Torgersen J, Mezochow AK, Newcomb CW, et al. Severe Acute Liver Injury After Hepatotoxic Medication Initiation in Real-World Data. JAMA Intern Med. Published online June 24, 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2024.1836.