线粒体代谢与铁死亡：乳腺癌研究的新篇章

一、铁死亡（Ferroptosis）概述

铁死亡是一种新型的细胞死亡形式，其特征是铁依赖性脂质过氧化的积累。铁是维持代谢的关键微量元素，参与氧气运输、DNA合成和ATP合成等生命活动。铁死亡中，铁离子积聚导致脂质过氧化，进而影响线粒体的形态和功能，表现为线粒体体积缩小、嵴减少或消失以及膜密度增加。铁死亡的外源性调节涉及胱氨酸/谷氨酸转运系统（system xc^-）和铁运输系统，内源性调节则依赖于细胞内的抗氧化酶，如谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。线粒体是细胞内活性氧（ROS）的主要来源，而铁死亡过程中，ROS的积累对细胞的磷脂双层造成破坏，最终导致细胞死亡。这一发现为理解癌症，特别是乳腺癌的发展和治疗提供了新的视角。

示意图展示：典型的铁死亡途径是通过与氧化应激和铁离子调控相关的磷脂过氧化来执行的。

二、线粒体相关的信号通路在铁死亡中的作用

线粒体被称为细胞的“动力工厂”。线粒体内含有高浓度的铁。铁死亡会导致线粒体发生显著的形态变化和功能障碍。作为脂肪酸氧化（FAO）、三羧酸循环（TCA循环）和电子传递链（ETC）的能量代谢中心，线粒体及其相关的代谢途径在铁死亡中扮演着至关重要的角色。

线粒体相关信号通路在调节铁死亡中的作用

三、铁死亡中的脂质代谢调节

在铁死亡中，脂质代谢的调控至关重要。脂肪酸的合成、储存和降解是一个动态过程，其β-氧化发生在线粒体中，而线粒体是脂质过氧化反应中辅酶A的供应者。硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）作为脂肪酸去饱和的限速酶，其阻断能降低线粒体中的脂质抗氧化剂如辅酶Q10并增加促凋亡的神经酰胺，诱导细胞铁死亡和凋亡。15-脂氧合酶（15-LOX）是促进炎症性脂质过氧化的关键酶，可直接损伤线粒体，加速铁死亡过程。特定脂质如LOX产物能直接或间接改变线粒体膜脂质过氧化水平，促进或抑制铁死亡。因此，调节脂质代谢为乳腺癌治疗提供了新的策略。

四、氧化磷酸化调节在铁死亡中的作用

粒体内膜中的电子传递链（ETC）复合体I和III产生的超氧阴离子（O2^•-）转化为过氧化氢（H₂O₂），后者是一种强氧化剂，参与铁死亡过程。H₂O₂通过氧化Fe²⁺至Fe³⁺，产生羟基自由基，从而促进脂质过氧化。抑制ETC复合体I-IV可减少由Erastin诱导的铁死亡中脂质过氧化物的积累。此外， NADPH作为ETC氧化还原反应中的关键电子供体，参与糖酵解途径，其细胞内丰度可能预测细胞对铁死亡诱导剂的敏感性。因此，针对氧化磷酸化的调节为铁死亡诱导提供了潜在的治疗靶点。

五、铁死亡中的离子代谢调节

铁离子通过线粒体膜的转铁蛋白受体进入线粒体，参与血红素的合成，而钙离子超载则与线粒体功能失调有关。铁死亡诱导剂如Erastin能增加线粒体膜的VDAC通道通透性，导致ROS产生和钙离子超载，进而引发线粒体膜电位增加和去极化，最终导致细胞因线粒体膜稳定性丧失而死亡。此外，线粒体铁蛋白(FtMt)调节铁离子在细胞质和线粒体间的再分布，维持铁离子稳态，对铁死亡过程至关重要。这些机制为开发针对铁死亡的治疗策略提供了潜在靶点。

六、铁死亡中的糖代谢调节

糖酵解作为糖代谢的第一步，其活性在铁死亡发生时降低。RSL3通过减少糖酵解关键激酶的产生抑制糖酵解，进而影响线粒体功能。α-酮戊二酸（α-KG）作为TCA循环的中间代谢产物，可引发脂质ROS积累和铁死亡。此外，TCA循环中的上游代谢产物受葡萄糖影响较大，而α-KG的下游代谢产物如琥珀酸、富马酸和苹果酸都能在铁死亡中替代谷氨酰胺的作用。

七、铁死亡中的核苷酸代谢调节

线粒体也包含少量的线粒体DNA（mtDNA）。mtDNA耗竭综合征是由基因突变引起的隐性遗传疾病，其中一种亚型是由脱氧核糖核苷酸激酶（DGUOK）基因突变引起的。在DGUOK突变的患者中发现了铁过载和随后的铁死亡，这可能导致严重的肝衰竭。除了遗传性疾病，作为抗病毒药物使用的核苷酸类似物扎西他滨（zalcitabine），可以通过诱导cGAS-STING1途径激活mtDNA应激，并导致自噬体形成，从而通过脂质过氧化引发依赖自噬的铁死亡。

八、线粒体相关途径调节乳腺癌的铁死亡

1. 铁死亡对乳腺癌肿瘤形成的影响

癌细胞的生长依赖于异常的能量代谢。癌细胞处于持续的代谢紊乱中，例如由铁离子和巯基的氧化还原反应引起的氧化应激。因此，与正常细胞相比，癌细胞更有可能逃避铁死亡。正常的乳腺上皮细胞缺乏α6β4整合素，这抑制了细胞外基质(ECM)，因此由于GPX4的抑制，细胞更容易受到铁死亡的影响。然而，乳腺癌细胞表达α6β4整合素，保护它们免受铁死亡的侵害。

2. 根据不同的乳腺癌亚型对铁死亡的不同易感性

乳腺癌的亚型不同，对铁死亡的敏感性也有所差异。三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系相较于其他亚型，对铁死亡诱导剂RSL3更为敏感。这可能与TNBC对半胱氨酸饥饿的敏感性增加有关，因为半胱氨酸/谷氨酸代谢对系统xc^-的活性至关重要。此外，TNBC细胞中ACSL4的表达水平较高，这增强了细胞对铁死亡的敏感性。TNBC中的ROS水平显著高于激素受体阳性乳腺癌，主要来源于线粒体。铁死亡抗性与乳腺癌的转移性特征相关，GPX4的下调能够抑制TNBC细胞的肿瘤发生和转移能力。这些发现表明，针对铁死亡的治疗策略可能对TNBC特别有效。

3. 针对线粒体特异性调控以在乳腺癌中诱导铁死亡

乳腺癌的治疗可以根据分子亚型采取多种疗法，包括内分泌治疗、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。目前，乳腺癌治疗中铁死亡的主要靶点集中在内源性和外源性调控途径的关键调节因子上：抑制系统xc^-、抑制GPX4、抑制Fe3+，或者抑制铁死亡上游调节因子如p53。针对线粒体的治疗相对较少，留下了广阔的研究空间。特别是，调控线粒体参与的各种代谢途径可能成为未来乳腺癌治疗的新方向。

靶向线粒体代谢在乳腺癌诊断和治疗中的应用

4. 脂质代谢作为治疗靶点

线粒体脂质代谢是铁死亡的关键调控途径，为乳腺癌诊断和治疗提供了新的靶点。例如，DMOCPTL能够直接结合GPX4，诱导线粒体介导的细胞凋亡，而SCD1的表达可作为乳腺癌复发的生物标志物。

5. 氧化磷酸化作为治疗靶点

氧化磷酸化作为治疗靶点在乳腺癌治疗中应用较少，主要用于作为疗效评估的生物标志物。线粒体超氧化物歧化酶2（SOD2）负责清除ETC中产生的氧自由基并将其转化为H2O2。SOD2在晚期和侵袭性乳腺癌中的表达显著升高，可作为乳腺癌进展的生物标志物。放疗通过增加溶酶体膜的通透性增加铁积累和ROS产生，而SOD2的过表达可以降低细胞内ROS水平、自噬和细胞死亡，导致放疗效果不佳。因此，SOD2在乳腺癌治疗中的双重作用不容忽视，它可能保护乳腺癌患者的mtDNA免受ROS损伤，同时也可能影响乳腺癌放疗的疗效。

6. 离子代谢作为治疗靶点

在线粒体铁死亡的离子代谢调控中，铁和钙是主要涉及的离子。铁离子相关的靶向药物，如CISD1和CISD2的敲除或使用MAD-28靶向乳腺癌线粒体，可破坏铁硫蛋白，增加线粒体中铁积累，抑制癌细胞生长。MAD-28对乳腺癌细胞具有高度选择性，正常乳腺细胞不受影响，显示其作为诱导铁死亡和抗癌治疗的潜在靶向剂。

7. 纳米材料作为治疗靶点

纳米材料在乳腺癌治疗中的应用展现了前景，尤其是作为载药系统靶向线粒体诱导铁死亡。索拉非尼联合磁性纳米材料可显著增强铁死亡诱导效果。辛伐他汀通过磁性纳米粒子传递，有效诱导三阴性乳腺癌细胞铁死亡，而不损害肝脏或肾脏，为乳腺癌治疗提供了新策略。

8. 靶向铁死亡逆转乳腺癌的耐药性

铁死亡生物标志物能预测药物敏感性，例如，高细胞死亡指数可能使患者对帕博西尼更敏感。GPX4和ACSL4的表达是乳腺癌新辅助化疗病理完全缓解的预测因素。抑制GPX4能逆转TNBC中的吉非替尼的抵抗性，而二价金属转运蛋白1的抑制也能诱导铁死亡，逆转乳腺癌的多药耐药性。FGFR4抑制剂罗布利替尼能显著恢复难治性HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗的敏感性，为解决传统化疗、靶向治疗甚至免疫治疗中的耐药问题提供了新希望。

九、乳腺癌中铁死亡的治疗存在挑战

目前针对线粒体及其代谢途径的治疗效率不完善，需要开发更有效的策略。长期铁死亡治疗可能引起生理变化，其对人体的毒性和副作用仍是主要障碍。此外，需要谨慎确定最佳剂量和药物计划。开发预测生物标志物的方法，如通过患者体液检测，将有助于铁死亡治疗的临床应用。

结论与展望

铁死亡是一个复杂的过程，涉及细胞内几乎所有细胞器的代谢以及分子之间的调控网络。线粒体作为信号传导的枢纽，在铁死亡中扮演着至关重要的角色。深入理解线粒体在铁死亡中的具体机制，将有助于发现新的治疗机会，并为乳腺癌患者带来希望。

参考文献

【1】Dong X, Li Y, Sheng X, Zhou W, Sun A, Dai H. Mitochondria-related signaling pathways involved in breast cancer regulate ferroptosis. Genes Dis. 2023 Apr 25;11(1):358-366. doi: 10.1016/j.gendis.2023.03.019.