Lancet子刊：残余胆固醇应成为降脂靶点？韩国队列研究揭示其与痴呆风险相关

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▪ 残余胆固醇水平与全因痴呆、阿尔茨海默病及血管性痴呆的风险正相关；

▪ 这一关联在中年人群特别是糖尿病患者中更为显著。

痴呆的发病机制复杂，涉及多种可调节风险因素，包括肥胖、高血压、糖尿病和血脂异常等。已有研究探讨了总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等传统血脂参数与认知功能的关系，但对残余胆固醇（remnant cholesterol, RC）与痴呆之间联系的研究相对较少。RC指除了HDL-C和LDL-C之外的其他胆固醇含量，即RC=总胆固醇-（HDL-C）-（LDL-C）。本研究旨在探讨RC水平与痴呆风险之间的关系。

研究设计

一项基于韩国全国人口的队列研究，研究对象为2009年接受国家健康检查、年龄在40岁及以上的参与者。研究使用了韩国国家健康保险服务（National Health Insurance Service, NHIS）的数据，该数据库几乎覆盖了韩国约5000万人口的绝大部分。研究排除了年龄＜40岁、甘油三酯浓度极高（≥400 mg/dL）、及基线时已诊断为痴呆的个体。

主要结果是新发痴呆（全因、阿尔茨海默病和血管性痴呆）风险。使用Cox比例风险模型，根据年龄、性别、体重指数、估算的肾小球滤过率、收入水平、吸烟状况、饮酒、规律运动、糖尿病、高血压、他汀类药物和纤维酸使用以及总胆固醇浓度等因素调整后，计算RC各四分位数的全因痴呆、阿尔茨海默病及血管性痴呆的风险比（hazard ratios, HRs）。此外，研究还进行了亚组分析，以探讨RC与痴呆风险之间的关联是否因年龄、性别、肥胖、血糖状态、高血压、慢性肾病和血脂异常等因素而异。

研究结果

1. 痴呆发病情况

共有4,234,415例个体被随机选取并纳入研究。10年中位随访期间（IQR 10.1–10.6年），共观察到146,991例（5.6%）参与者新发全因痴呆；其中117,739例（4.5%）为阿尔茨海默病，14,536例（0.6%）为血管性痴呆。

2. RC与痴呆风险的关联

随着RC水平的增加，新发痴呆的风险也逐步增加。与RC最低四分位数相比，最高四分位数的参与者全因痴呆的完全调整HR为1.11（95% CI：1.09–1.13），阿尔茨海默病的HR为1.11（95% CI：1.08–1.13），血管性痴呆的HR为1.15（95% CI：1.09–1.21）。

RC水平各四分位数的痴呆风险

Kaplan-Meier（KM）分析揭示，与RC水平处于第一四分位数的人相比，处于第四四分位数的人发展为全因痴呆、阿尔茨海默病和血管性痴呆的概率显著更高（Log-rank检验，P<0.0001）。

按RC水平四分位数分层的痴呆累积发病率（KM估计）

3. 不同年龄段的痴呆风险

在所有年龄组中，RC水平最高四分位数与最低四分位数相比，全因痴呆的风险增加。RC水平与痴呆风险的关联在相对年轻参与者中更为显著。具体来说，40-49岁年龄组的全因痴呆的完全调整HR=1.52（95% CI:1.36–1.69），50-59岁年龄组HR=1.17（95% CI:1.11–1.23），60-69岁年龄组HR=1.11（95% CI:1.08–1.14），70岁及以上年龄组HR=1.08（95% CI:1.05–1.10）。

4. 糖尿病与痴呆风险

糖尿病患者中高RC水平与痴呆风险的关联更为显著，RC水平最高四分位数相比较低的3个四分位数参与者，全因痴呆的HR为1.10（95% CI:1.07–1.13）；而在非糖尿病患者中这一数字为1.07（95% CI:1.05–1.08）。另外，随着糖尿病持续时间的延长，这种风险增加更为明显。

多变量调整后，RC最高四分位数相比较低三个四分位数的痴呆HRs。按糖尿病状态和持续时间分层

5. 性别、肥胖、慢性肾病和血脂异常的亚组分析

在对性别、肥胖、慢性肾病和血脂异常等其他因素进行的亚组分析中，也观察到了一致的RC水平与痴呆风险之间的显著关联。特别是在女性和非肥胖人群中，以及在慢性肾病和血脂异常的患者中，这种关联更为强烈。

6. 敏感性分析

敏感性分析排除了随访5年内发生痴呆的参与者，结果显示RC水平与痴呆风险之间的关联仍然显著。

7. RC与痴呆风险的剂量-反应关系

研究还探讨了RC水平与痴呆风险之间的剂量-反应关系，发现随着RC水平的增加，痴呆风险呈现出线性增加的趋势。

讨论

研究发现RC水平与痴呆风险之间存在正相关，这一关联在中年人群中更为显著。糖尿病患者中RC水平与痴呆风险的关联更为明显，尤其是糖尿病持续时间较长的患者，这可能与长期高血糖导致的代谢紊乱有关。此外，女性、非肥胖以及慢性肾病人群中RC与痴呆风险的关联也更强。

以上结果提示，在中年人群特别是糖尿病患者中监测和控制RC水平对于预防痴呆可能具有重要意义。后续应开展临床试验，评估降低RC水平对预防痴呆的效果。RC影响痴呆风险的生物学机制，包括其在大脑中的直接作用和通过血管途径的间接影响也有待探索。

参考文献

Heo JH, Jung HN, Roh E, et al. Association of remnant cholesterol with risk of dementia: a nationwide population-based cohort study in South Korea. Lancet Healthy Longev. Published online July 25, 2024. doi:10.1016/S2666-7568(24)00112-0.