PD-1抑制剂引发的银屑病：临床特征、潜在机制与管理策略

PD-1免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中的广泛应用，为肿瘤患者带来了显著的临床益处。然而，超过50%的患者会出现免疫相关不良事件(irAEs)，尤其是皮肤irAEs，如银屑病，这不仅影响患者的生活质量，还可能需要调整PD-1抑制剂的治疗方案。本文将聚焦于PD-1抑制剂引发或加剧银屑病的当前研究，包括临床表现、预测与诊断、可能的机制和治疗原则。

PD-1在T细胞稳态维持中的作用

PD-1是一种重要的共抑制免疫检查点分子，它在维持T细胞稳态中扮演着关键角色。PD-1是一种跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，主要由激活的CD4+和CD8+T细胞表达，而未激活的T细胞则不高度表达PD-1。此外，PD-1也在B细胞、NKT细胞、树突状细胞和单核细胞上表达。PD-1与其配体PD-L1（B7-H1）或PD-L2（B7-DC）结合，通过招募酪氨酸磷酸酶SHP2来抑制T细胞受体（TCR）信号通路，从而提供负性共刺激信号，抑制T细胞的激活和增殖，导致T细胞功能降低、活性丧失或凋亡。因此，PD-1在建立和维持外周免疫耐受中起着至关重要的作用。

PD-1抑制剂及其在肿瘤靶向治疗中的irAEs

PD-1检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用已经取得了显著的疗效，但同时也伴随着免疫相关不良事件（irAEs）的发生。这些irAEs具有器官特异性，通常影响身体的屏障组织，如皮肤、胃肠道、肝脏和呼吸道上皮。它们的发作具有延迟性，可能在药物治疗后数周甚至数月才出现，并且具有长期持续性。此外，有炎症病史的患者更易发展为irAEs，且大多数irAEs在停药或使用皮质类固醇后可逆。抗CTLA-4治疗比抗PD-1治疗引发irAEs的总体发生率更高。常见的irAEs包括皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性和免疫相关性肺炎，其中皮肤相关的irAEs最为常见。

PD-1检查点抑制剂治疗新发或加重型银屑病的特点

PD-1抑制剂诱导的银屑病可以是新发（占55.0%）或现有银屑病的加剧。最常见的临床类型是斑块型银屑病，占70.6%，其次是点滴状银屑病（21.4%），以及罕见的脓疱型和反向银屑病表现。PD-1诱导的银屑病患者中，38.3%的病例可见掌跖部位受累。银屑病作为一种由PD-1抑制剂引起的免疫相关不良事件（irAE），目前缺乏有效的预测工具，且难以对使用免疫检查点抑制剂（ICIs）的肿瘤患者建模预测。然而，结合疾病的相关因素可能有助于诊断，包括合并银屑病或银屑病病史/家族史，ICI治疗开始后平均5-12周或更长时间出现银屑病病变或加剧，以及银屑病治疗方案对病变有效。研究表明，发生irAE的肿瘤患者比未发生irAE的患者有更好的预后。

PD-1检查点抑制剂治疗银屑病新发或加重的理论机制

PD-1抑制剂可能通过激活先天和适应性免疫系统，影响树突状细胞、Th细胞和Treg细胞，以及它们分泌的细胞因子，从而引发或加剧银屑病。

PD-1抑制剂对先天免疫系统的影响

1.PD-1抑制剂对中性粒细胞的潜在影响

PD-1抑制剂可能通过影响PD-L1/PD-1途径延长中性粒细胞活性，从而参与银屑病的发生和维持。中性粒细胞在银屑病发病机制中起到关键作用，通过分泌细胞因子和趋化因子等参与银屑病的病理过程。

2.PD-1抑制剂对树突状细胞的潜在作用

PD-1抑制剂可能通过促进活化T细胞产生干扰素-γ(IFN-γ)，进而诱导肿瘤内树突状细胞亚群产生IL-12，参与抗肿瘤T细胞免疫并刺激大量T细胞增殖，形成正反馈炎症循环。IL-12也在银屑病的发生发展中起重要作用，但其与PD-1抑制剂诱导的银屑病的关系尚需研究确认。

3.PD-1抑制剂对巨噬细胞的潜在影响

PD-1抑制剂对巨噬细胞的潜在影响包括调节巨噬细胞的凋亡和数量，从而可能参与银屑病的发展。在肿瘤治疗中，PD-1抑制剂的使用可以减少PD-1介导的巨噬细胞凋亡，增加巨噬细胞的数量，并影响其极化状态。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）具有可塑性，可以分化为炎症性的M1型或M2型。PD-1阳性的TAMs表现出与M2型巨噬细胞相似的表面分子表达模式和功能，如持续增强的CD206和IL-10表达，以及抑制CD8+T细胞的增强能力。使用PD-1抑制剂后，PD-1阳性TAMs的数量和抗炎功能受到抑制，但其在银屑病发展或加剧中的具体作用仍需通过相关实验验证。

PD-1抑制剂对适应性免疫系统的影响

1.PD-1抑制剂对Th1和Th17细胞的潜在影响

PD-1抑制剂可能通过影响Th1和Th17细胞，加剧银屑病的发病。这些细胞在银屑病的发病机制中扮演重要角色，它们分泌的细胞因子如IL-2、IL-12、IFN-γ（Th1途径）和IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22（Th17途径）在招募更多免疫细胞、导致持续性炎症浸润和角质形成细胞增殖中起主要作用。抗PD-1抗体治疗显著影响T细胞介导的适应性免疫反应，可能通过减少PD-L1的表达，允许T细胞的持续激活，促进CD4+T细胞向Th1和Th17细胞的分化，并增强CD4+和CD8+T细胞的效应功能，从而理论上可能导致银屑病的发生或加剧。

2.PD-1抑制剂对调节性T细胞的潜在影响

PD-1抑制剂对调节性T细胞（Treg）的影响表现在多个方面。PD-L1能够体外诱导Treg的生成，并通过降低Akt、mTOR和ERK2的同时增加PTEN的表达，促进初始CD4+T细胞向Treg的转化。此外，PD-1的调节受Notch通路影响，而Treg的分化和功能也需要Notch通路的参与。PD-1抑制剂可能通过减弱Treg的数量和功能，导致Treg与Th1/Th17细胞之间的失衡，理论上可能导致银屑病的发生或加剧。

3.PD-1抑制剂对组织驻留记忆T细胞的潜在影响

PD-1抑制剂可能通过作用于组织驻留记忆T细胞（TRMs）影响银屑病的发生或加剧。TRMs表达PD-1和PD-L1，抗PD-1治疗可能增强TRMs的细胞毒性，促进TRM克隆的扩增，并增强可引发或加剧银屑病的IFN-γ和IL-17的表达。此外，PD-1抗体阻断可能增强TRMs与循环记忆细胞的相互作用和共激活。

PD-1抑制剂诱导或加重银屑病的治疗

治疗由PD-1抑制剂引发或加剧的银屑病需要个性化医疗干预，并且应在缓解免疫相关不良事件（irAEs）和改善生活质量的同时，继续或调整患者的靶向治疗。根据欧洲皮肤病与性病学会（EADV）工作组的最新管理标准，银屑病的严重程度可按照常见不良事件评价标准（CTCAE v5.0）分为I级、II级和III级。大多数患者处于I级或II级，只有少数达到III级。

对于I级患者，应接受局部治疗，如强效皮质类固醇和维生素D类似物，并维持当前的免疫检查点抑制剂（ICI）剂量。II级患者在I级管理的基础上，应接受传统系统治疗，如光疗和视黄醇类药物，并在两周后重新评估病情，同时继续或调整ICI剂量。III级患者应基于II级管理的治疗增加传统系统治疗的剂量，如果无效或恶化，可以考虑使用生物制剂（例如，TNF-α拮抗剂），同时应调整ICI治疗方案。

在治疗过程中，还需注意避免使用全身性皮质类固醇，因为它们缺乏持久效果，并可能在减量时导致银屑病复发。同时，考虑到患者存在恶性肿瘤，应避免使用可能诱发或加剧肿瘤进展的药物，如环孢素和他克莫司等。治疗期间，患者还应避免可能诱发或加剧银屑病的因素，如压力、肥胖、酗酒、吸烟和感染。医生需要做出个性化决策，全面评估风险和益处。

总结

随着肿瘤免疫治疗的广泛应用，皮肤不良反应的发生率越来越高。对于肿瘤科医生和皮肤科医生来说，标准化皮肤不良反应的管理，同时最小化对免疫治疗的影响，是一个挑战。本文提供了PD-1抑制剂引发或加剧银屑病的现状概述，并指出了需要进一步阐明的几个方面，如PD-1抑制剂触发/加剧银屑病的确切分子机制，以及不同PD-1抑制剂引发/加剧银屑病的临床表型和分子机制的差异。

参考文献

【1】Zi Wan,Jiangyuan Huang,Xiaojie Ou,Shuang Lou,Jianji Wan,Zhu Shen，Psoriasis de novo or exacerbation by PD-1 checkpoint inhibitors,https://doi.org/10.1016/j.abd.2023.09.003