1型与2型糖尿病的融合：双重糖尿病的诊断与治疗

随着全球肥胖症的流行和1型糖尿病(T1D)发病率的增加，双重糖尿病(Double Diabetes, DD)的发生率也在上升。DD是一种特殊情形，其中1型和2型糖尿病(T2D)的特征在单个患者中共存。这种情况不仅对糖尿病的分类提出了挑战，而且与显著增加的微血管和大血管并发症风险相关，且这种风险与血糖控制无关。因此，理解DD的发病机制并确定预防或治疗DD的适当方法变得至关重要。

一、DD的分类标准建立

始于1991年，Teupe等人首次提出DD的概念，将具有T2D亲属的T1D患者定义为DD。随后，不同研究者提出了不同的诊断标准，但普遍关注已确诊T1D患者表现出T2D特征的情况。大多数定义都强调代谢综合征（MS）的元素，因此，被诊断出MS的T1D患者可能被分类为DD。然而，将MS纳入DD诊断标准可能存在问题，因为它可能导致诊断的不一致性。因此，临床医生应首先关注评估胰岛素抵抗的存在，而不是单纯依赖MS的标准来诊断DD。

二、在DD的定义中，MS真的能使诊断更容易吗？

MS的加入旨在简化诊断流程，但其实际效用存在争议。MS的诊断标准随时间演变，各组织提出的标准虽基于简单测量和基本血液检测，但均涉及高血糖或已诊断糖尿病，这在T1D患者中普遍存在，却不一定反映胰岛素抵抗（IR）。WHO定义下，即使体重和血脂水平正常，仅有微量蛋白尿的T1D患者也可能被诊断为MS。因此，MS的标准在T1D患者中需谨慎使用，避免过度诊断。此外，不同MS定义间的不一致性也可能导致流行病学研究中MS患病率的差异。因此，医生在诊断DD时，应更侧重于评估IR的存在，而非单纯依赖MS的标准。

三、胰岛素抵抗和1型糖尿病的关联解释

T1D患者中出现胰岛素抵抗IR的病理生理可能涉及多种因素，尚未完全阐明。首先，T1D患者可能具有发展IR和T2D的遗传倾向，尤其是当家族中有T2D病史时。支持这一点的是，有T2D家族史的人倾向于有更高的BMI和体脂百分比，并且显示出较低的胰岛素敏感性。一些T1D患者如果未因独立病理过程首先触发T1D，可能会在生命中某个时点发展为T2D。

此外，加速器假说(Accelerator Hypothesis)关注于肥胖驱动的IR，导致高糖毒性和加速胰岛β细胞凋亡，这增加了免疫原性，从而导致T1D的发生。超负荷假说(Overload Hypothesis)与此类似，指出在已经触发自身免疫过程的个体中，超重导致IR，进而使β细胞超负荷并加速这些细胞的凋亡。

值得注意的是，T1D的治疗并非完全符合生理机制。正常情况下，胰岛素由胰腺分泌进入门静脉，然后主要在肝脏代谢。而在T1D治疗中，胰岛素是从皮下组织吸收到外周循环，导致外周高胰岛素血症和肝脏胰岛素低水平。适应这种状况可能会减少胰岛素介导的外周葡萄糖摄取，并增加肝脏的葡萄糖产生。外周组织中持续高水平的胰岛素可能改变胰岛素受体的表达和活性，影响胰岛素信号通路，加剧外周组织IR的程度。

此外，慢性高血糖通过诱导高糖毒性，通过减少外周葡萄糖摄取，增加IR。尽管如此，T1D患者长期使用胰岛素治疗后，IR的存在并不一定完全由治疗的非生理性质解释。事实上，长期T1D患者多数表现出不同程度的IR，这一点在血糖控制不良和控制良好的患者中都得到了证实。因此，开发工具以准确评估T1D患者的胰岛素敏感性，并区分IR水平“正常”与病理性高IR的个体至关重要。

双重糖尿病的病理生理学

四、间接IR标志物的作用

在识别DD的过程中，间接IR标志物的作用日益受到重视。当前，测量胰岛素介导的葡萄糖摄取的金标准是高胰岛素-正常血糖钳夹技术（Euglycemic Clamp Technique），但由于其侵入性、成本和技术复杂性，该方法并不适用于日常临床实践。因此，寻找能够在T1D患者中有效评估IR的间接标志物变得尤为重要。

传统的胰岛素抵抗评估方法，如胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）、定量胰岛素敏感性检测指数（QUICKI）和Matsuda指数等，但这些评估在T1D患者中并不适用，因为它们需要基于空腹血糖和胰岛素水平，而这些水平在T1D患者中更多地反映了治疗情况而非实际的胰岛素和葡萄糖代谢状态。

为了克服这一难题，研究者们提出了基于广泛可用的临床参数的间接IR标志物，如估计的葡萄糖处理率（eGDR）、脂质蓄积指数（LAP）、甘油三酯-葡萄糖指数（TyG-index）和内脏脂肪指数（VAI）。这些标志物基于医疗史、人体测量参数和基础实验室检测，提供了快速、经济且非侵入性的评估方法。

eGDR作为最早提出的间接IR标志物之一，其值小于8曾被用于DD的分类标准。其他如LAP、TyG-index和VAI等也被证明在不同人群中有效评估IR。此外，还有基于TyG指数的相关参数，如TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHpR和TyG-WHtR，以及估计的胰岛素敏感性（eIS）、自然对数葡萄糖处置率（lnGDR）、代谢IR评分（METSIR）等也被提出。

尽管这些间接标志物与金标准（钳夹技术）相比显示出评估IR的有效性，但它们在T1D患者中的适用性尚未得到充分验证。特别是包含空腹血糖的TyG指数及其相关参数可能不适合常规用于T1D患者，因为空腹血糖严格依赖于强化胰岛素治疗。未来可能需要对这些公式进行调整，以适应T1D患者的评估需求。

总之，间接IR标志物在识别DD方面具有巨大潜力，它们基于简单、经济、广泛可用的临床参数，易于纳入日常临床实践，并可能在未来用于无疑问地识别DD，以及监测对特定干预措施的反应。然而，需要进一步研究来验证这些标志物在T1D患者中的具体应用价值。

五、单独使用胰岛素治疗DD是否可以成功？

在DD的治疗中，仅依赖胰岛素治疗可能不足以满足患者的需要。DD患者可能需要除胰岛素外的其他降糖药物，以改善胰岛素敏感性和整体代谢状况。例如，二甲双胍能够减少肝脏的糖异生，并增加外周组织对胰岛素的刺激的葡萄糖摄取。已有研究表明，在T1D患者中添加二甲双胍可以减少体重、每日胰岛素总剂量，并可能增加胰岛素敏感性，而不增加低血糖或糖尿病酮症酸中毒（DKA）的风险。

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂通过减少肾脏对过滤后葡萄糖的重吸收来降低血糖水平。它们在T2D患者中的心血管和肾脏结局的益处已经得到证实，这促使研究者探索它们在T1D患者中的潜在应用。尽管SGLT-2抑制剂可能增加DKA的风险，但它们在体重管理和心血管风险因素方面显示出积极效果。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）作为肠促胰岛素药物，通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、减缓胃排空和减少食物摄入来降低血糖。它们在T1D患者中显示出降低糖化血红蛋白（HbA1c）、每日胰岛素剂量和体重的潜力，但也可能增加低血糖和酮症的风险。

此外，生活方式的改变，包括健康饮食和规律体育活动，对于预防和治疗T1D患者中的IR至关重要。高蛋白、低脂肪饮食以及增加膳食纤维的摄入可能改善胰岛素敏感性。体育活动通过降低IR和减少胰岛素日需求量，而不会影响HbA1c，对T1D患者也有益处。

总之，DD的治疗需要综合考虑多种药物和生活方式干预措施，以优化血糖控制并降低并发症风险。未来的治疗策略可能会包括更多针对IR和MS组分的药物，以及个性化的治疗方案。

结论

DD作为一种临床问题，需要我们重新审视糖尿病的当前分类，并采取额外的干预措施，如生活方式的调整或在胰岛素治疗中加入二甲双胍、SGLT-2抑制剂或GLP-1RAs。验证DD的准确定义对于识别处于风险中或已经发展出该病症的个体至关重要。MS的定义可能有助于双重糖尿病的诊断，但其作用不应被高估。IR的评估应能消除在 DD 诊断中使用MS定义所产生的这些问题，尤其是IR是DD的病理生理学基础。

参考文献

【1】Bielka W, Przezak A, Molęda P, Pius-Sadowska E, Machaliński B. Double diabetes-when type 1 diabetes meets type 2 diabetes: definition, pathogenesis and recognition. Cardiovasc Diabetol. 2024 Feb 10;23(1):62. doi: 10.1186/s12933-024-02145-x.