EBBINGHAUS研究： 当LDL-C达到极低水平，也未观察到对认知功能的影响

随着调脂药物的推陈出新，尤其是PCSK9抑制剂的广泛应用，临床治疗所能达到的LDL-C水平在他汀基础上进一步降低，心血管事件的发生率相应减少。在2021年ESC大会上公布的一项分析结果显示[2]，联合他汀和依洛尤单抗治疗，即使LDL-C降低至1 mmol/L以下，依然能观察到持续的临床获益。

然而众所周知，人体胆固醇约25%分布在中枢神经系统，其在神经元的正常结构和生理功能中发挥着重要作用，因此，LDL-C维持在较低水平对认知功能的影响受到关注。

剑桥自动化成套神经心理测试（CANTAB）评估[3]，是基于平板电脑的标准化计算机测试平台，用于中枢神经系统疾病和认知功能各个维度的评估，包括情景记忆、工作记忆、执行功能和精神运动速度等方面，被临床试验广泛使用。

EBBINGHAUS研究[4]是一项在入选FOURIER研究的患者中开展的子研究，基于CANTAB认知测试系统，评估在他汀的基础上加用PCSK9抑制剂依洛尤单抗将LDL-C维持在较低水平对患者认知功能的影响。

2.1 研究设计

EBBINGHAUS研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照试验，FOURIER研究的一项子研究。

图1. 研究设计

主要分析人群（n=1204）：于基线时进行CANTAB评估（第一次用药时或用药前），至少一次随访CANTAB评估

全分析人群（n=1974）：包含了主要分析人群，以及第一次CANTAB评估时间在第一次用药以后的患者。

2.2 研究终点

在基线、24周、1年、以及研究结束时基于CANTAB的几项测试（表1）对患者进行认知水平测评，对主要研究终点（执行功能的空间工作记忆策略指数自基线变化）和次要研究终点（空间工作记忆组间错误评分、配对联想学习能力、反应时间自基线变化）进行非劣效性分析。

表 1. CANTAB评估指标

3.1 EBBINGHAUS研究达到了主要终点，发现在他汀类药物治疗基础上联合依洛尤单抗，对执行功能的影响非劣效于安慰剂（P<0.001）。次要终点如工作记忆、情景记忆和精神运动速度的结果同样显示依洛尤单抗组和安慰剂组之间无显著差异。（图2-3）

图 2.  主要终点：执行功能的空间记忆策略指数

图3. 次要终点: 工作记忆、 情景记忆和精神运动速度

工作记忆：

空间工作记忆组间错误

注：原始评分越低（错误越少，时间越短）表示表现越好

3.2 根据达到的LDL-C最低值对患者进行分层分析显示，CANTAB终点自基线的变化在不同组间结果相似。

表2. 根据达到的最低LDL-C水平进行分层，CANTAB终点随时间的变化

 加-减值表示随时间相对于基线的变化平均值±SD（即基线平均评分与所有基线后评估平均评分之间的差异）。对于随机分组后发生卒中的患者，最终评估为卒中前的最后一次评估。原始评分的负数变化（即分值下降）表明随时间改善。Z值的正数变化表明随时间改善。研究组间比较或按照LDL-C最低可达水平分层比较均不具有统计学意义（每个比较的P>0.05）

a 全部分析人群

b< 25 mg/dL (< 0.65 mmol/L); 25-39 mg/dL (0.65-1.01 mmol/L); > 40 mg/dL (> 1.03 mmol/L)

3.3 认知相关不良事件：依洛尤单抗组和安慰剂组之间无显著差异

图4. 认知相关不良事件发生率

4.1 EBBINGHAUS研究采用被广泛验证的CANTAB计算机化认知评估方法

传统的筛查量表，如简易精神状态检查（MMSE），尽管应用广泛，但耗时耗力，且敏感性和特异性都有待提高。计算机信息技术的迅猛发展，对神经心理评估产生了重大影响。CANTAB认知评估是由Cambridge Cognition公司开发并经充分验证的标准化的计算机神经认知评估系统，涵盖了对认知功能各个维度的测评。不同于传统的筛查量表，计算机评估能够控制刺激的呈现，精确测量受试者的反应时间，易于自我管理，具有客观性、对认知水平变化敏感性较强等特点。此外，CANTAB采用非语言刺激，对语言文化背景依赖较低，被广泛应用于临床试验中[3]。EBBINGHAUS研究也正是采用了CANTAB认知评估。

4.2 他汀联合依洛尤单抗治疗将LDL-C降至较低水平（<25 mg/dL），不影响患者认知功能

血脑屏障能够阻止中枢从循环中摄取脂蛋白，脑胆固醇主要在原位重新合成，因此脑内的胆固醇代谢受药物所引起的循环脂质水平变化的影响较小[5,6]。

孟德尔研究显示[7]，与LDL-C代谢相关的基因突变（如PCSK9和HMGCR）导致LDL-C长期处于低水平，然而并未增加阿尔兹海默病、痴呆或帕金森病的发生风险。

EBBINGHAUS研究第一次在前瞻性、双盲、安慰剂对照、且有足够把握度的设计中评估PCSK9抑制剂对认知功能的影响，中位时间19个月的随访中发现，在他汀基础上联合依洛尤单抗治疗与安慰剂组相比，并未影响患者的认知功能。根据治疗后LDL-C进行的分层分析显示，LDL-C降低至0.6mmol/L（25 mg/dl）以下与其他组间也没有显示出显著性差异。PROFICIO汇总分析[8]纳入了来自12项II期、III期临床试验以及相应开放标签研究的超过6000名患者，结果显示，使用依洛尤单抗未增加认知不良事件的发生率。来自OSLER OLE研究的长期数据也表明[9]，依洛尤单抗组认知不良事件的发生率较低，4年随访的发生率无增加。

此外，卒中引起的缺血缺氧，会导致脑结构的损伤，是认知障碍的危险因素之一[10]。发生卒中事件的患者，卒中后认知障碍的发生几率在第3个月为59%，第18个月为51%。因此，与低水平LDL-C相比，卒中事件本身对患者认知功能的影响更值得关注[11]。

在EBBINGHAUS研究中，接受他汀联合依洛尤单抗治疗的患者，即使LDL-C降低至25 mg/dL（0.6 mmol/L）以下，与安慰剂相比，在19个月的随访期内，未观察到与依洛尤单抗相关的认知功能变化。

1.《依洛尤单抗注射液说明书》核准日期：2018年7月31日；修改日期：2019年1月15日，2019年11月22日.

2. N A Marston, et al. Cardiovascular benefit of lowering LDL-C below 1 mmol/L (40 mg/dl) .European Heart Journal, Volume 42, Issue Supplement_1, October 2021, ehab724.2585, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab724.2585

3. CANTAB website : https://www.cambridgecognition.com/cantab/cognitive-tests/

4. Giugliano RP et al. Cognitive Function in a Randomized Trial of Evolocumab

N Engl J Med 2017;377:633–43.

5. Björkhem I, Meaney S. Brain cholesterol: long secret life behind a barrier.

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(5):806-15.

6. Olsson AG, et al. Can LDL cholesterol be too low? Possible risks of extremely low levels. J Intern Med. 2017;281(6):534-553.

7. Benn M, et al. Low LDL cholesterol, PCSK9 and HMGCR genetic variation, and risk of Alzheimer's disease and Parkinson's disease: Mendelian randomisation study. BMJ. 2017;357:j1648.

8.Toth PP,et al(PROFICIO Investigators). Pooled Safety Analysis of Evolocumab in Over 6000 Patients From Double-Blind and Open-Label Extension Studies.Circulation. 2017;135(19):1819-1831.

9. Koren MJ, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Evolocumab in Patients with Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2019; 74(17): 2132-2146.

10. 中国卒中学会卒中后认知障碍研究圆桌会议专家组《中国卒中杂志》2020;15:158–66.

11. Aam S,et al. Post-stroke Cognitive Impairment-Impact of Follow-Up Time and Stroke Subtype on Severity and Cognitive Profile: The Nor-COAST Study.Front Neurol. 2020 ;11:699.

剑桥自动化成套神经心理测试 (CANTAB) ：空间工作记忆、配对联想学习和反应时间的使用攻略

认知评估在了解特定大脑功能在一系列疾病和综合征中的作用、深入理解病因、早期发现临床症状、以及评估治疗疗效等方面具有重要作用。

剑桥自动化成套神经心理测试 (CANTAB) 最初由剑桥大学开发，是一种计算机化的认知评估工具，包括工作记忆、学习和执行功能，视觉、语言和情景记忆，注意力、信息处理和反应时间，社会和情感识别、决策和反应控制等各个维度的测试，具有精确、客观、对神经心理表现变化敏感性较高的特点。该测试方法已被用于超过160项临床研究和药物研发的各个阶段。 

EBBINGHAUS研究中使用的CANTAB评估包括：

SWM = 空间工作记忆; PAL =配对联想学习; RTI =反应时间

2.1空间工作记忆 (SWM)

这个测试是用来评估受试者空间工作记忆和执行策略的能力。

屏幕上会呈现几个某种颜色的盒子，其中有部分盒子里隐藏了另一种颜色的标记。要求受试者依次点击打开这些盒子，以寻找被隐藏的标记。找到标记后，将其拖拽至屏幕右侧的指定区域。同一个盒子不会隐藏两个或以上的标记，因此，隐藏标记的盒子不能重复点击。

每次测试时，盒子的颜色和标记的位置都不同，以防止受试者使用模板记忆的搜索策略。随着测试的推进，盒子的数量也会逐渐增加以提高任务难度。

SWM策略指数= 启动低效寻找的次数，范围4-28。

评分越低表示策略和计划的运用更有效。

2.2配对联想学习能力（PAL）

主要测试情景记忆 (长时记忆)。

屏幕上显示6个盒子，计算机按照随机的顺序逐一打开然后关闭，打开时可以看到其中一个或几个盒子中隐藏了不同的图案标记，受试者需要记住每个图案的位置。随后，屏幕中间会逐一出现隐藏的图案，受试者需要点击对应隐藏该图案的盒子。如果选择错误，盒子将再次逐一打开，提醒受试者该图案所在的位置。

随着测试的推进，隐藏的图案数量会逐渐增加以提高难度。

情景记忆的评估是基于患者进行配对联想学习测试的总错误次数，并根据患者在未完成的测试阶段估计会出现的错误次数进行调整，评分范围为0～70，分值越低表示错误越少。

2.3 反应时间(RTI) 

受试者先按住屏幕底部的按钮，随后屏幕上方5个圆圈中有一个会闪现信号，此时，受试者需迅速放开底部按钮，并快速点击上方出现信号的圆圈。

精神运动速度评估是基于五项选择的中位反应时间，即刺激信号出现至释放按键的中位持续时间，时间越短，表现越好。 

参考文献

https://www.cantab.com.cn/

https://www.cambridgecognition.com/cantab/cognitive-tests/memory/paired-associates-learning-pal/

依洛尤单抗注射液简要处方

【通用名称】依洛尤单抗注射液

【成份】人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2），针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin 9型（PCSK9）。

【性状】无菌、无色至淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。

【适应症】1. 降低心血管事件的风险：在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。通过：与最大耐受剂量的他汀类药物联合用药，伴随或不伴随其他降脂疗法，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。2. 原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常：可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)或混合型血脂异常患者的治疗，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平：在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到 LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。3. 纯合子型家族性高胆固醇血症：用于成人或 12 岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。可与饮食疗法和其他降低密度脂蛋白（LDL）治疗（例如他汀类药物、依折麦布、LDL 分离术）合用，用于患有纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）且需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者。

【规格】1mL:140mg

【用法用量】皮下注射给药。对于已确定的心血管疾病成人患者或用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常的成人患者，推荐皮下给药剂量为 140 mg每两周 1 次或 420 mg 每月1次。对于 HoFH 患者，推荐皮下给药剂量为 420 mg 每月 1 次。

【不良反应】在临床研究中观察到的不良反应：鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位反应、过敏反应等。上市后使用经验包括患者自愿报告的不良反应：过敏反应（血管性水肿）和类流感样疾病。详细信息请参见说明书。

【禁忌】禁用于对依洛尤单抗注射液有严重过敏反应史的患者。

【注意事项】如果发生严重过敏反应的体征或症状，须终止依洛尤单抗注射液治疗，根据标准治疗方案进行治疗，并进行监测直至体征和症状缓解。

【药物相互作用】合并使用本品时无须调整他汀类药物剂量。

【包装】一次性预充式 SureClick® 自动注射笔：1支、2支、3支/盒

【贮藏】以原包装纸盒存放于2°C -8°C的冰箱中避光保存。请勿冷冻。请勿振摇。依洛尤单抗注射液可在室温下（20℃-25℃）于原包装纸盒中储存30天。请勿暴露于25°C以上的温度。

【上市许可持有人】名称：Amgen Inc. 地址：One Amgen Center Drive, Thousand Oaks, CA 91320 美国

【生产企业】Amgen Manufacturing Limited, State Road 31, Km 24.6, Juncos, PR 00777, 美国

【批准文号】进口药品注册证号：S20180021，S20180022

【说明书版本】核准日期：2018年7月31日，修改日期：2019年1月15日，2019年11月22日，2020年9月29日。

详细内容请参见药品说明书，请按照医生处方购买和使用，如果您有任何关于安进公司产品的医学咨询，请您联系：400 820 8970（中文服务时间：上午9点至下午6点）, 邮箱：Medinfo.JAPAC@amgen.com

AMG_Repatha_CN_2022_09_022，截止2025年3月18日过期

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