MDS-新知会客厅｜较低危MDS的治疗现状与困境：支持治疗为主，突破何在？

引 言

据统计，中国骨髓增生异常肿瘤（MDS）患者中77%为较低危MDS，其特征是无效造血，导致贫血，并可发展为急性髓系白血病（AML）¹。研究表明，临床85%左右的较低危MDS患者在就诊时就已经存在贫血，并依赖红细胞输注治疗，中位生存期约3~10年，其主要治疗目标是纠正贫血、减轻患者输血负担^2-3。目前，红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗已成为较低危MDS贫血管理的重要策略，其中促红细胞生成素（EPO）为常用治疗药物。然而，其临床应用仍然面临诸多挑战。

本期的“MDS-新知会客厅”，来自南通大学附属医院宋国齐教授分享的主题为《化繁为简：MDS的管理策略》，系统解析了目前EPO药物治疗较低危MDS的主要治疗策略及现状，与此同时还探讨了临床应用中所遇到的困境与挑战。宋国齐教授凭借深厚的专业知识和丰富的临床经验，对EPO药物治疗较低危MDS的现状进行了全面且深入的讲解，并探讨可能的优化策略和未来发展方向。

较低危MDS的EPO药物治疗进展及局限性

由于转化为AML的风险相对较低，因此较低危组MDS患者的主要挑战是血细胞减少症的治疗。贫血是大多数较低危组MDS患者的主要问题，发生在80%以上的较低危组MDS患者中，通常是治疗的侧重点⁴。

EPO是一种关键激素，在调控红细胞生成过程中起重要作用。它通过与红系祖细胞膜表面的受体结合，促进其增殖和分化，从而改善较低危MDS患者的贫血状况。目前，EPO是较低危MDS症状性贫血患者的一线治疗药物，能够提升并维持血红蛋白水平，同时减少输血需求^5-6。

然而，EPO治疗的效果存在局限性。既往研究显示，仅1/3较低危MDS患者对EPO一线治疗有应答^4,7。此外，真实世界数据显示，EPO一线治疗较低危MDS患者的早期失败率高达65.8%，提示EPO药物疗效和持续时间均有限，存在诸多局限性⁸。 

局限性：

1. EPO无法改善红细胞成熟障碍

红细胞成熟障碍是MDS贫血的关键因素之一。 在以无效红细胞生成为主要标志的MDS患者中，Smad2/3信号通路的过度激活可能是一种固有特征，可引起红系成熟障碍，使成熟红细胞生成水平低于正常水平，进而导致红细胞产生减少和贫血⁹。而EPO治疗药物主要作用于早期红细胞生成，无法有效发挥激活晚期红细胞生成的作用¹⁰。

2. EPO治疗难以满足血清EPO>200U/L的较低危MDS患者的治疗需求

低氧状态会刺激EPO生成，研究表明，较低危MDS患者血清EPO水平与血红蛋白水平呈明显负相关，意味着贫血程度越严重（血红蛋白越低），血清EPO水平往往越高¹¹。研究显示，血清EPO < 100 U/L 且输血负担小于2U红细胞的较低危MDS患者对EPO治疗的应答率大于70%¹²。研究进一步表明，血清EPO高于200U/L的患者对EPO治疗的应答率仅为5%，远低于EPO水平≤200U/L的患者（应答率达45%）¹³。血清EPO水平较高的较低危MDS患者红细胞生成刺激剂（ESA）治疗疗效欠佳，需要采取其他的治疗手段以改善预后¹⁴。

3. EPO长期治疗有效率下降，并且存在安全隐患

EPO治疗的目标在于减少输血需求、改善生活质量，并尽可能延长患者的生存期。然而，其疗效具有一定的时间限制¹⁵。即便初始对EPO治疗反应良好的患者，其中位持续应答时间也仅有6~18个月，需要采取其他的治疗手段^16-18。此外，MDS患者的中位发病年龄约为62岁，通常合并多种慢性疾病或器官功能减退，尤其是心脑血管疾病的风险较高。美国FDA早已对EPO药物发出了“黑框警告”，即“EPO治疗药物可能增加死亡、心肌梗死、卒中、静脉血栓栓塞、血管通路血栓形成和肿瘤进展或复发的风险”¹⁹。因此，在使用EPO治疗过程中，需要格外关注其安全性，权衡其潜在获益与风险^20-21。

4. EPO药物治疗较低危MDS患者便利性欠佳

目前我国EPO药物尚未获批MDS适应证，说明书仅针对肾性贫血，推荐的用药方案也并不适用MDS患者²²。同时，目前临床应用的EPO制剂基本均为短效制剂，半衰期相对较短，需要每周给药1~3次，治疗便利性差，极大降低了患者的治疗依从性，尤其是因贫血而感到疲乏无力的较低危MDS患者，长期治疗负担更大。EPO制剂的给药方式（静脉注射或皮下给药）存在剂量计算差异，给医护人员的药物管理及剂量精准调整带来额外挑战²³。因此，从便利性和依从性角度来看，EPO治疗仍有较大优化空间。 

其他支持治疗

1. 慢性红细胞输血：

《骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019年版）》指出，一般在血红蛋白<60 g/L或伴有明显贫血症状时可给予红细胞输注。患者为老年、机体代偿能力受限、需氧量增加时，建议血红蛋白≤80 g/L时给予红细胞输注。血小板<10×10⁹/L或有活动性出血时，应给予血小板输注²⁴。

局限性：

然而，反复地进行红细胞输注并不能完全改善患者受损的生活质量（QoL）⁴。红细胞输注导致的铁过载（IOL）也可能对各种器官有害。输血治疗还会带来同种免疫的风险²⁵。并且高强度输血或与总生存期、无白血病生存期的缩短相关²⁶。 

2. 祛铁治疗：

对于红细胞输注依赖的患者应定期监测血清铁蛋白（SF）水平、累计输血量和器官功能监测（心、肝、胰腺），评价铁过载程度（有条件的单位可采用MRI评估心脏和肝脏的铁沉积程度）。祛铁治疗可有效降低SF水平及脏器中的铁含量。对于预期寿命≥1年、总量超过80 U、SF≥1 000 μg/L至少2个月、输血依赖的患者，可实施祛铁治疗，并以SF为主要监测及控制指标（目标是将SF控制在500~1000 μg/L）²⁴。

局限性：

接受输血治疗的MDS患者，特别是输血依赖型MDS患者，发生铁超载后若未采取治疗或治疗不当，可导致总生存期缩短²⁷。祛铁是一个缓慢而渐进的过程²⁸。对于同时患有多种疾病、采用多药治疗的老年患者祛铁治疗的依从性堪忧²⁸。

结  语

总之，较低危MDS患者面临贫血等多重挑战，而EPO作为血液科常用的用于纠正贫血的治疗药物，虽能部分改善患者贫血状态，但其疗效和持续时间有限，存在诸多局限性。此外，红细胞输注和祛铁治疗虽可缓解症状，但长期应用亦面临不良反应和患者依从性等问题。提示目前亟需开发更为安全、有效且便利的新型治疗药物，以优化较低危MDS标准治疗路径，从而进一步改善患者的预后和生活质量。 

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