地贫新视界｜多维证据加持：罗特西普在β-地中海贫血的精准靶向力量

引 言

β-地中海贫血（β-地贫）是一种由β-珠蛋白基因突变导致的遗传性溶血性贫血，输血依赖型 β-地中海贫血（TDT）患者需长期依赖输血维持生命，但随之而来的铁过载和器官损伤严重威胁生存质量¹。直至2022年，罗特西普作为首个靶向无效造血的药物在中国附条件获批，标志着β-地贫治疗进入精准靶向时代²。

本期的“地贫新视界”，来自贵州医科大学附属医院血液内科的封忠昕医生分享的主题为《日新月异，洞悉前沿——β-地中海贫血治疗领域进展》，封忠昕医生系统梳理了近年来β-地贫治疗的突破性进展，尤其聚焦于创新药物罗特西普在真实世界中的临床应用与长期疗效。本文结合2024年美国血液学会（ASH）年会最新研究数据、真实世界研究数据以及国际指南更新，深入探讨罗特西普在改善输血依赖、铁代谢紊乱中的核心作用。 

β-地贫的治疗现状与挑战

过去十年间，国内治疗TDT的药物仅限于传统祛铁剂（如甲磺酸去铁胺注射剂、去铁酮片和地拉罗司分散片等），虽能在一定程度上减轻铁过载，但无法从根本上解决贫血问题，新型疗法的研发长期停滞³。随着对疾病机制的深入理解，当前研发聚焦三大方向：靶向无效造血（如罗特西普）、调节铁代谢（如TMPRSS6-ASO联合疗法）和基因治疗（如Beti-cel）⁴。其中基因治疗因高昂成本和复杂技术限制了广泛应用，且目前基因治疗临床经验有限，需要更多的临床数据和大规模试验来证明基因治疗是一种安全和治愈性的治疗方法¹。

相比之下，罗特西普仍是更具可及性的选择。作为首个靶向TGF-β超家族配体的融合蛋白，罗特西普通过抑制异常升高的Smad2/3信号通路，促进晚期红细胞成熟，从而减少无效造血²。同时，罗特西普因显著的临床获益和真实世界证据积累，成为近年研究热点。 

多维证据印证：罗特西普的持久疗效潜力

1. BELIEVE研究奠定疗效基石⁵

2024 ASH大会公布了BELIEVE III期研究的长期随访数据（中位随访时间>6年），进一步验证了罗特西普的持久疗效，罗特西普组基线时的中位输血负荷为28U/48周（范围，12-48），交叉治疗组（研究48周揭盲后安慰剂组患者转至罗特西普治疗组）为30U/48周（范围，12-52）。

主要研究结果显示：

输血负担持续降低：在第1-336周期间，罗特西普组输血负荷平均降低4.8-7.8U/48周；交叉治疗组（罗特西普中位治疗225.9周）为5.1-6.9U/48周，两组较基线平均降低约20%。

铁代谢参数显著改善：长期治疗可使血清铁蛋白（SF）水平降低并保持在基线水平以下（罗特西普组的SF总体平均降低374.1 μg/L）；罗特西普组和交叉治疗组治疗96周期间，从基线SF水平≥1000 μg/L转变为SF水平< 1000 μg/L的患者比例增加，且其后保持相对稳定，总体比例分别约为40%和35%。 

封忠昕医生强调，罗特西普不仅减少输血依赖，还通过调节铁代谢延缓器官损伤，从而减少未来可能出现的并发症的发生，这是传统祛铁剂无法实现的综合获益。BELIEVE研究这一长期数据为罗特西普的持久疗效提供了高级别证据。

2. 真实世界证据：希腊研究验证临床价值⁶

一项来自希腊9个中心开展的回顾性、横断面研究（n=102）进一步佐证了其真实世界效益：

输血负担降低：与基线相比，所有12周时间间隔输血负担均显著下降（P＜0.005）；13-24周对比基线输血负担减少≥33%的患者比例为49%，并有1例患者完全脱离输血。

安全性可控：不良事件以轻度为主（骨痛49%，疲劳32%），无治疗相关死亡病例。

希腊真实世界研究：罗特西普治疗后输血负担减少≥33%的患者比例 

封忠昕医生指出，真实世界中经罗特西普治疗后患者输血负担降低的比例显著，且未见新的安全信号发生。更重要的是，真实世界数据弥补了随机对照试验(RCT) 的局限性，尤其是纳入更多高输血负担患者（67%输血量>20PRBC/24周），证实罗特西普在复杂临床场景中的可靠性。 

总结与展望

基于以上有力证据，2025版《国际地中海贫血联盟（TIF）指南》将罗特西普列为TDT成人患者的I类推荐（证据等级：1B），强调其降低输血负荷的核心地位⁷。封忠昕医生总结道：“罗特西普改写了β-地贫的治疗格局，其长期疗效、铁代谢调控优势及真实世界普适性，使其成为当前临床实践的核心药物。”未来需进一步探索联合治疗方案，并扩大基因治疗的可及性，造福更多β-地贫患者！

参考文献：

1. 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组,中国输血依赖型β地中海贫血诊断与治疗指南（2022年版）.中华血液学杂志,2022，43(11) : 889-896. 

2. BMS. 全球首个红细胞成熟剂利布洛泽^®在国内上市. 14/06/22. https://www.bms.com/cn/media/press-release-listing/06142022.html

3. 数据来源：医药魔方

4. Bou-Fakhredin R, et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2023 Apr;37(2):449-462.

5. ASH 2024, Poster 2475

6. 2022 ASH Real-World Data on the Use of Luspatercept in Greek pts with TD Thalassemia

7. Guidelines for the Management of Transfusion Dependent Thalassaemia (TDT).5th ED. 2025.

2007-CN-2500034