COVID-19（新冠肺炎）与异常子宫出血：潜在关联与机制探讨

COVID-19大流行期间，关于月经变化的报道引起了公众和媒体的高度关注。然而，对于SARS-CoV-2感染、长期COVID或COVID-19疫苗接种对月经预期影响的医学建议存在不确定性。此外，导致这些报道的月经变化的机制尚不清楚。本综述旨在评估有关COVID-19对月经出血影响的已发表文献，讨论这些研究的优势和局限性，并提出SARS-CoV-2感染和长期COVID与月经出血参数变化之间的关联证据，同时讨论COVID-19疫苗接种对月经影响。

月经和异常子宫出血（AUB）

月经周期的典型特征包括24至38天的周期频率、不超过8天的持续时间、周期长度变化小于或等于7至9天，以及正常的流量。而AUB影响着社会中四分之一的女性，它可能源于频繁/不频繁、持续时间过长、不规则或过重的月经出血。特别是大量月经出血（HMB）被定义为过多的月经血液流失，影响到女性的身体健康、情感、社交和/或物质生活质量。另外，AUB的潜在原因可以是结构性的或非结构性的，这些信息对于理解月经紊乱至关重要。

由FIGO AUB系统1定义的异常子宫出血（AUB）的症状概述，以及可能与报告的月经变化相关的新冠肺炎的不同方面。

（A）AUB的结构原因包括息肉、腺肌炎、平滑肌瘤和恶性肿瘤（PALM）。AUB的非结构性原因，包括凝血障碍、排卵、子宫内膜疾病、医源性或非其他分类（COEIN），如FIGO AUB系统2所定义。（B）基于报告的系统性新冠肺炎影响的月经紊乱的假设机制。关注COEI，这些影响可能会影响正常月经和修复所需的子宫内膜过程。

急性新冠肺炎与AUB的关系

自COVID-19大流行初期，就出现了关于月经周期变化的报道，尽管这些研究结果并不一致。一些研究显示，COVID-19患者的月经周期和出血量发生了变化，而其他研究则未观察到这种关联。例如，在中国进行的一项回顾性、横断面研究中，与非卵巢不孕症患者相比，COVID-19住院患者报告了更多的月经周期和出血量变化。然而，由于样本偏差和潜在的混杂因素，这些研究的外部有效性受到质疑。美国的亚利桑那CoVHORT研究和英国的在线调查也报告了COVID-19与月经周期变化之间的联系，尽管这些研究存在方法学限制，如缺乏对照组和回忆偏差。尽管存在一些不一致性，但越来越多的证据表明SARS-CoV-2感染与月经紊乱有关，需要进一步研究以确定因果关系和机制，以便为临床服务和管理月经紊乱提供信息。

新冠肺炎疫苗接种与AUB的关系

在新冠大流行之前，关于疫苗接种与月经周期关系的研究相对有限。然而，随着COVID-19疫苗的广泛接种，有关疫苗接种后月经紊乱的报告引起了公众和媒体的广泛关注，促使了大量研究的开展。一些研究，如Nurses’Health Study，发现COVID-19疫苗接种与月经周期长度增加有关，尤其是在接种后的前6个月内。其他研究使用月经追踪应用程序的数据，发现疫苗接种周期内的月经周期长度略有变化，但这些变化在随后的周期中恢复正常。尽管研究方法和人群存在差异，但一致的发现是，与疫苗接种相关的任何月经变化都是短暂的，并且可能仅限于接种周期或在6-9个月内完全解决。这些研究结果对于为经历疫苗犹豫的个体提供基于证据的讨论至关重要，并为那些接种疫苗后经历月经变化的人提供了安心和信息。

长期新冠肺炎与AUB之间的关系

长期COVID指的是在确诊或可能的SARS-CoV-2感染后，症状持续通常至少3个月，且无法用其他诊断解释的状况。患者主导的调查揭示了长期COVID症状的九个主要症状群，包括生殖/泌尿系统/内分泌系统的症状。证据表明，长期COVID对女性的影响是男性的两倍，而且在50岁以下的女性中，报告感觉完全康复的可能性比同龄男性低五倍。尽管如此，长期COVID患者的生殖健康状况在研究中被严重忽视。一些调查发现，经历长期COVID的个体报告月经问题的比例较高，包括不规则和过重的月经周期。这些初步数据表明，长期COVID患者报告月经紊乱的风险增加。然而，迄今为止，尚未有大型研究详细描述长期COVID患者经历的具体月经症状，并考虑潜在的混杂因素。

新冠肺炎相关AUB的潜在机制

这些机制包括由于SARS-CoV-2感染导致的凝血障碍（AUB-C）、排卵功能障碍（AUB-O）、内膜功能失调（AUB-E）以及治疗COVID-19的药物引起的副作用（AUB-I）。需要进一步研究以确定这些非结构性原因是否导致了COVID-19感染后的AUB，并且FIGO AUB系统2提供了一个有用的框架来设计未来的研究。

月经生理学

下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）在调节子宫内膜功能中起到核心作用。该轴通过释放激素如促卵泡激素（FSH）和黄体生成激素（LH），影响卵巢滤泡的发育及雌激素和孕酮的分泌。这些激素的周期性变化引起子宫内膜的增殖、分泌以及最终的脱落和月经出血，同时涉及复杂的内分泌、血管和免疫系统相互作用。

新冠肺炎和潜在的AUB-C

COVID-19与血栓形成的高风险相关，这种凝血状态与细菌感染引起的机制不同，表现为高凝状态和血小板激活。研究还发现，COVID-19患者的凝血因子水平升高，这可能与月经量的变化有关。此外，文中提到了COVID-19对血管内皮细胞功能的影响，这可能间接影响子宫内膜的血管功能，从而导致月经失调。然而，这些关联的具体机制尚未完全明确，需要进一步研究以探究COVID-19如何通过影响全身凝血状态来影响月经周期。

新冠肺炎和潜在的AUB-O

COVID-19可能通过影响下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）而导致排卵功能障碍（AUB-O），进而引起月经周期的变化。严重的COVID-19疾病可能会引起下丘脑性低促性腺激素血症，这可能导致临时性的闭经或月经不规律，作为一种保护机制，将能量资源从生殖转移到免疫反应。此外，文中还提到了对卵巢组织中ACE2和TMPRSS2共表达的研究，这表明卵巢细胞可能容易受到SARS-CoV-2的感染。尽管如此，目前尚不清楚COVID-19是否会暂时影响卵巢性激素的产生和/或排卵，这仍是一个积极的研究问题。

新冠肺炎和潜在的AUB-E

COVID-19可能通过影响子宫内膜功能（AUB-E）而导致异常子宫出血。尽管子宫内膜组织对SARS-CoV-2感染的易感性较低，但COVID-19可能通过系统性炎症和免疫细胞的流入间接影响子宫内膜，这可能改变内膜的基因表达并影响月经周期。与健康对照相比，COVID-19患者的子宫内膜在RNA测序中显示出不同的基因表达模式，这可能表明COVID-19可以改变内膜对胚胎植入的接受性。此外，COVID-19可能通过影响内膜炎症反应、血管功能、组织修复和缺氧反应等关键生理过程，导致月经出血模式的改变。尽管存在这些可能性，但目前缺乏直接证据表明COVID-19如何影响月经周期，需要进一步的研究来阐明这些潜在机制。

新冠肺炎和潜在的AUB-I

治疗COVID-19可能引起医源性（iatrogenic）异常子宫出血（AUB-I）。一些用于治疗COVID-19的药物，如含有细胞色素P450抑制剂的抗病毒药物，可能与激素避孕药相互作用，导致激素水平变化和副作用增加，这可能是使用激素避孕药的女性报告月经紊乱的潜在机制。此外，用于重症COVID-19患者的低剂量皮质类固醇如地塞米松，已知可抑制内膜血管生成，可能影响月经周期。作者强调，需要关注COVID-19治疗对月经周期可能产生的影响，并在研究COVID-19对月经影响时考虑这些治疗因素。

月经周期对新冠肺炎的影响

研究表明，COVID-19的死亡率在男性中比女性高，这可能与性别特定的行为差异和生物学性别差异有关。女性生殖激素，如雌激素和孕酮，被认为在调节对SARS-CoV-2感染的免疫反应中起到保护作用，可能通过抑制促炎细胞因子的产生、增强免疫耐受和抗体产生来降低严重COVID-19的风险。此外，月经周期的变化可能影响长期COVID的症状和严重程度，有报告称月经期间长期COVID症状会恶化。这些发现表明，卵巢性激素可能在COVID-19的病理生理中发挥作用，为开发针对COVID-19的性别特异性治疗策略提供了潜在靶点。

月经周期对新冠肺炎的影响

卵巢激素、雌激素（E2）和孕酮（P4）在急性新冠肺炎和长期COVID的发展和症状中的潜在作用（IL，白细胞介素；CCL2，趋化因子配体2；TNF，肿瘤坏死因子；Treg：调节性T细胞）。

结论

研究中尚存在局限性，如缺乏标准化数据收集、回忆偏差、样本量变化和混杂因素等。尽管存在这些限制，研究一致表明SARS-CoV-2感染（包括急性COVID-19和长期COVID）与月经出血参数的变化有关。关于COVID-19疫苗接种对月经周期影响的准确信息对于避免误导和疫苗犹豫至关重要。研究表明，一些女性在接种疫苗后的周期中可能会经历周期长度的轻微增加或出血模式的变化，但这些影响是短暂的，并且不是特定疫苗品牌所特有的。此外，关于COVID-19相关月经紊乱的潜在机制，需要进一步研究以确认这些提出的机制。随着长期COVID病例的全球增加，对月经周期对长期COVID症状影响的研究变得越来越重要，这有助于改善生活质量。

参考文献：

【1】Jacqueline A. Maybin, Marianne Watters, Bethan Rowley, Catherine A. Walker, Gemma C. Sharp, Alexandra Alvergne. (2024). COVID-19 and abnormal uterine bleeding: potential associations and mechanisms. Clinical Science, 138, 153–171. https://doi.org/10.1042/CS20220280