BMJ: 抗炎新招失效？秋水仙碱在非心源性缺血性中风的预防中未见奇效

急性轻中度缺血性中风或短暂性脑缺血发作（TIA）的患者在早期面临较高的复发风险，尤其是在症状发作后的头几天内。研究估计，约三分之二的复发性中风在三个月内发生，其中70%发生在一年内，40%发生在五年内。这表明在急性期采取有效措施降低复发风险的必要性。

急性期炎症水平升高的患者，其中风复发风险更高。这提示早期抗炎治疗可能对降低中风复发风险具有潜在作用。秋水仙碱作为一种广泛的抗炎药物，其在减少心血管事件方面已经显示出一定的效果。COLCOT试验显示，在急性冠状动脉疾病患者中，秋水仙碱能够显著降低心血管事件的风险，尤其是在心肌梗死后三天内开始治疗的患者中。其他针对心血管疾病的二级预防试验也表明，秋水仙碱通过限制斑块生长、减少斑块不稳定性和支架内再狭窄的风险，能够减缓动脉粥样硬化的进展。

然而，秋水仙碱是否能够预防急性缺血性中风或短暂性脑缺血发作后的早期复发性中风仍不明确。为了探究这一问题，近期一项发表在《BMJ》杂志上的研究，旨在评估低剂量秋水仙碱在急性非心源性轻中度缺血性中风或短暂性脑缺血发作患者中的疗效和安全性。试验结果将为早期抗炎治疗在中风预防中的应用提供重要的科学依据。

一、研究方法

本研究是一项在中国244家医院进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验（CHANCE-3），研究对象为40岁及以上、轻微至中度缺血性卒中或高风险短暂性脑缺血患者，且高敏C反应蛋白（hs-CRP）≥2 mg/L。参与者在症状发作后24小时内随机分配至接受秋水仙碱（0.5 mg，第1-3天每日两次，之后每日0.5 mg）或安慰剂治疗90天。主要疗效终点为随机分配后90天内任何新的卒中发生，主要安全性终点为治疗期间任何严重不良事件。

二、研究结果

1. 基线患者信息

在2022年8月11日至2023年4月13日期间，244个临床中心筛选了14449名缺血性中风或短暂性脑缺血发作患者，其中57.7%的患者被纳入研究。参与者被随机分配接受秋水仙碱（4176名）或安慰剂（4167名）治疗。所有患者均完成了90天的随访。基线患者特征在两组间相似，中位年龄66.3岁，女性占37.6%。88.8%的患者诊断为缺血性中风，11.2%为短暂性脑缺血发作。hs-CRP中位数水平为4.8 mg/L，症状出现到随机化的平均时间为14.6小时。两组在二次预防药物使用和试验期间禁用药物方面也相似。

2. 主要终点和次要终点

在这项研究中，研究者比较了秋水仙碱与安慰剂在预防新发缺血性或出血性中风的疗效。结果显示，在90天内，秋水仙碱组有264例（6.3%）发生主要终点事件，而安慰剂组有270例（6.5%），风险比（HR）为0.98（95%CI 0.83-1.16；P=0.79），表明两组间无显著差异。

在90天内，主要结局事件（新发缺血性或出血性中风）在秋水仙碱组发生在264名患者中（6.3%），在安慰剂组发生在270名患者中（6.5%），风险比（HR）为0.98（95% CI 0.83-1.16，P=0.79）。Fine-Gray模型考虑死亡的竞争风险后，结果相似（事件风险：6.0% v 6.0%；亚分布HR 1.00（95% CI 0.84-1.19，P=0.97）。

90天内任何新发中风（主要终点）的累积发病率。

次要结局中，血管事件在秋水仙碱组发生在298名患者中（7.1%），在安慰剂组发生在309名患者中（7.4%），HR为0.96（95% CI 0.82-1.13，P=0.64）。缺血性中风分别在257名（6.2%）和263名（6.3%）患者中发生。中风或短暂性脑缺血发作分别在284名（6.8%）和290名（7.0%）患者中发生。90天随访时，改良Rankin量表>1的患者分别为435名（10.4%）和440名（10.6%），比值比为0.99（95% CI 0.86-1.14，P=0.86）。两组间中风或短暂性脑缺血发作的发生率和严重程度无差异（共同比值比1.03（95% CI 0.88-1.21），P=0.74）。在预设亚组分析中，治疗效果可能在不同年龄组之间存在差异（年龄二分法粗交互P=0.02，连续变量P=0.018），以及有症状的颅内动脉狭窄状态的三个水平之间（粗交互P=0.03）。其他预设亚组中未发现潜在的异质性治疗效果。

在轻微至中度缺血性中风或短暂性脑缺血发作（TIA）患者中，且hs-CRP至少为2 mg/L，被分配接受秋水仙碱或安慰剂治疗的患者在90天内的主要和次要结局

90天内预设亚组中任何新发中风的风险比。

3. 安全性和不良事件

在这项研究中，秋水仙碱组和安慰剂组在严重不良事件（SAE）的发生率上没有显著差异。

在秋水仙碱组中，91名患者（2.2%）和安慰剂组中88名患者（2.1%）发生了严重不良事件。秋水仙碱组有15名患者（0.4%）和安慰剂组有18名患者（0.4%）死于非心血管原因。秋水仙碱组有910名患者（21.8%）和安慰剂组有888名患者（21.3%）发生了任何不良事件。尽管在试验期间有95.5%的患者使用了他汀类药物，两组均未报告肌病。秋水仙碱组12名患者（0.3%）出现肝功能异常，相比之下安慰剂组为3名（0.1%）（P=0.03）。腹泻在秋水仙碱组发生于71名患者（1.7%），安慰剂组为30名（0.7%）（P<0.001）。

在轻微至中度缺血性中风或短暂性缺血性发作的患者中，且hs-CRP至少为2 mg/L，被分配接受秋水仙碱或安慰剂治疗的患者在90天内的不良事件和严重不良事件

三、讨论

在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，纳入了急性轻中度缺血性中风或高风险短暂性缺血发作患者，并且基线时hs-CRP水平至少为2 mg/L。结果表明，低剂量秋水仙碱在症状发作24小时内开始使用，并未优于安慰剂在90天内减少再次中风风险。

之前的研究表明，急性缺血性中风患者中，hs-CRP浓度持续升高或基线时超过2 mg/L，会增加再次中风的风险。而在发病后24小时内测试的hs-CRP与中风复发有关，但如果在72小时到8天之间检测则无关。在CHANCE-3试验中，症状发作到获得hs-CRP检测结果的中位时间为10.4小时，表明检测并未延迟试验药物的使用。然而，是否需要通过hs-CRP筛选患者还需进一步研究。在COLCOT试验中，使用低剂量秋水仙碱作为抗炎药，在中位随访22.6个月中减少了心血管事件的发生率。此外，正在进行的CONVINCE试验也旨在确定秋水仙碱作为长期二级预防策略的有效性。而冠心病与缺血性中风之间在早期复发事件中的病理生理差异，以及秋水仙碱可能不适合用于短期二级预防治疗。

在安全性方面，尽管秋水仙碱组的腹泻、胀气和肝功能异常的发生率略高于安慰剂组，但总体发生率较低，与之前的秋水仙碱试验结果一致。需要进一步研究秋水仙碱在更长时间内的效果以及不同年龄段的具体影响。

本研究有一些局限性，例如仅在基线时检测hs-CRP，缺乏90天随访期间的生物样本，无法评估秋水仙碱在治疗期间的生物学效应。此外，本研究的90天治疗时间较短，无法推断秋水仙碱的长期效果。样本量计算方法的局限性以及研究对象主要为亚洲患者，可能影响结果的普遍性。

结论

CHANCE-3试验未能证明小剂量秋水仙碱在预防高风险非心源性轻微至中度缺血性卒中或TIA患者90天内再次发生卒中的疗效优于安慰剂。这一发现提示我们，在考虑将秋水仙碱作为卒中二级预防策略时，需要更加谨慎，并在未来的研究中探索更有效的抗炎治疗方法。对于临床医生而言，本研究强调了需要进一步研究以确认炎症标志物的筛选价值和秋水仙碱在中风预防中的长期效果。

参考文献

【1】Li J, Meng X, Shi FD, et al. Colchicine in patients with acute ischaemic stroke or transient ischaemic attack (CHANCE-3): multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trial. 

BMJ

. 2024;385:e079061. Published 2024 Jun 26. doi:10.1136/bmj-2023-079061