HUYGENS研究显示：ACS患者早期联合依洛尤单抗强化降脂，能够稳定冠脉斑块，对降低心血管事件风险具有重要意义

斑块破裂是造成急性冠脉综合征（ACS）的主要原因之一，在未经他汀治疗的ACS患者中超过75%的心血管事件可能与斑块破裂有关[1]。因此，易损斑块的早期识别和管理对降低心血管事件发生风险具有重要意义。

1.1 认识易损斑块

易损斑块是指不稳定、易于形成血栓和突然破裂而导致急性心血管事件的斑块，其主要病理学特征是大的脂质坏死核心、薄纤维帽并伴有巨噬细胞浸润。薄纤维帽粥样硬化斑块 [ 纤维帽厚度 (FCT)<65 μm的富含脂质斑块]是斑块快速进展的独立预测因子[2]。

1.2 发现LDL-C水平与斑块表型的关系: 治疗达到的LDL-C水平越低，FCT越厚

一项前瞻性研究[3]，纳入280例经过他汀治疗6个月以上的CAD受试者，根据治疗达到的LDL-C水平对受试者进行分层分析。结果显示，LDL-C＜1.28mmol/L[50mg/dL]受试者似乎有更多的纤维性斑块（P=0.01)，相反脂质斑块倾向更少（P=0.01)，LDL-C水平与脂质弧（P=0.01)和纤维帽厚度显著相关（P=0.001)。相较其余三组，LDL-C＜ 1.28mmol/L [50mg/dL] 的患者组拥有更小的脂质弧及更厚的纤维帽。

注： CAD：冠状动脉疾病；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；FD-OCT：频域-光学相干断层扫描

1.3 GLAGOV研究已证实，依洛尤单抗联合他汀治疗能够显著逆转冠脉斑块

基于血管内超声（IVUS）的GLAGOV研究显示 []，稳定型CAD患者在他汀基础上加用依洛尤单抗治疗76周后，与基线相比，动脉粥样硬化斑块体积百分比（PAV）降低0.95％（相比安慰剂组，P<0.001）。可见他汀联合依洛尤单抗治疗能够显著逆转冠脉斑块，但其对斑块表型的影响尚不明确。

Why HUYGENS?

尽管临床效果已证明降脂的益处，许多急性冠状动脉综合症（ACS）患者仍没有接受高强度降脂治疗，也没有达到LDL-C治疗目标。IVUS研究证明，单独的高强度他汀或高强度他汀联合PCSK9抑制剂都可以使斑块逆转，程度与LDL-C的下降水平相关。斑块易损性在残余心血管风险中具有重要作用，但降脂治疗对其影响尚不清楚。

HUYGENS[]是一项全球多中心的随机对照研究，基于OCT技术评估在他汀的基础上早期联合PCSK9抑制剂依洛尤单抗治疗对斑块表型的影响。

3.1 研究纳入标准

纳入全球27个中心的161位患者，满足以下条件：

（1）非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI) ；

（2）冠脉造影提示冠心病 ；

（3）在接受高强度他汀治疗下LDL-C≥60 mg/dL ,接受中或低强度他汀治疗下LDL-C≥80 mg/dL，或未接受他汀治疗LDL-C≥130 mg/dL。随后接受最大耐受剂量他汀治疗 。

（4）OCT上的目标段至少包含一张FCT<120μm的图像和一张脂质弧度>90°的图像

3.2 研究设计

图1. 研究设计

3.3 研究终点

基于目标动脉节段的研究终点

OCT成像

选择间隔0.2 mm的横截面图像进行分析。对于存在斑块的每张图像，将进行最小FCT和脂质弧的测量。

主要研究终点

从基线到第50周，目标动脉节段中最小FCT的绝对变化

次要研究终点

从基线到第50周：

• 最小FCT的百分比变化

• 平均最小FCT的绝对变化

• 最大脂质弧度的绝对变化 

4.1 纳入患者的基线数据（包括年龄、性别、合并症等）和他汀使用情况两组相当。

4.2 相比基线时，两组患者在治疗50周时LDL-C水平均有所下降，他汀+依洛尤单抗组较他汀+安慰剂组LDL-C水平更低（28.1 vs 87.2 mg/dL, P=0.001）。（图2）

图2  50周时的LDL-C水平

4.3  主要终点结果： 基于目标动脉节段的分析结果显示，从基线到治疗50周，他汀+依洛尤单抗组最小FCT绝对变化约为他汀+安慰剂组的两倍（+42.7 vs +21.5 μm, P=0.015）（图3）。

图3 最小纤维帽厚度变化

4.4 次要终点结果：他汀+依洛尤单抗组最小FCT增加百分比、平均最小FCT增加值、最大脂质弧减小程度均较他汀+安慰剂组更为显著。基于富脂斑块（富脂斑块定义：3个含FCT≤120μm及脂质弧度>90°的连续图像）的数据分析也得到了相似的结果。（表1）

表1 富脂斑块数据汇总

4.5 探索性终点结果：第50周时，他汀+依洛尤单抗组最小FCT<65μm的患者比例仅12.5%，显著低于他汀+安慰剂组的30.2%（P=0.02）。（见图4）

图4  最小FCT<65 μm的患者比例

局部加权回归分析显示，50周时治疗达到的LDL-C水平（在110-20 mg/dL范围内）与最小FCT的变化值存在线性关系。（见图5）

图5 LDL-C水平与最小FCT绝对变化之间的关系

5.1 强化降低LDL-C水平，有助于稳定ACS患者冠脉易损斑块

既往的研究显示[3]，经过他汀治疗6个月以上的冠状动脉疾病（CAD）患者，治疗达到的LDL-C水平与脂质弧（P=0.01)和FCT的变化相关（P=0.001)，LDL-C水平越低，FCT增加和脂质弧减小越显著。

HUYGENS研究得到了与此相似的结果。两组患者基线时仅不到四分之一在入组前使用他汀超过4周，入组后启用最大耐受剂量他汀治疗，50周时他汀+安慰剂组患者LDL-C水平下降至87.2mg/dL，最小FCT增加21.5 μm；而试验组在他汀基础上联合依洛尤单抗治疗达到了更低的LDL-C水平（28.1 mg/dL），与此同时，最小FCT增加值约为他汀+依洛尤单抗组的两倍。回归分析也可以看到， LDL-C水平（在110-20 mg/dL范围内）与最小FCT的变化值存在线性关系。

因此，治疗达到更低的LDL-C水平更有助于ACS患者稳定冠脉易损斑块。

5.2 ACS患者早期联合PCSK9抑制剂依洛尤单抗强化降脂，能够稳定冠脉易损斑块，对降低心血管事件风险具有重要意义

易损斑块的破裂是心血管事件发生的重要诱发因素之一。OCT定义下的薄纤维帽粥样硬化斑块（纤维帽厚度<65 μm的富含脂质斑块）与易损斑块的病理学表现有较高的吻合性 [2]。接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，3年心血管事件的发生有近一半与非罪犯斑块有关；在非罪犯斑块中，薄纤维帽粥样硬化斑块是心血管事件的独立预测因子（HR 3.35; 95% CI, 1.77 to 6.36; P<0.001)[]。

来自日本的一项单中心、回顾性研究[]，基于OCT分析发现，新发ACS患者联合他汀和依洛尤单抗治疗3个月，相比他汀治疗组，FCT增加更为显著（P<0.001）。尽管这项研究从斑块易损性方面提供了依据，但回顾性的研究设计仍具有一定的局限性。

HUYGENS通过随机对照的研究设计，进一步验证了该结论。NSTEMI患者接受最大耐受剂量他汀的基础上加用依洛尤单抗治疗12个月，最小FCT绝对变化约为对照组（他汀+安慰剂）的两倍，最小FCT<65μm的患者比例降至12.5%，提示早期联合依洛尤单抗治疗进一步增加了斑块的稳定性，对于减少斑块破裂及其导致的心血管事件的发生具有潜在价值。FOURIER等[]研究都验证了ASCVD患者接受依洛尤单抗治疗后的心血管事件获益，而HUYGENS的研究数据为该临床获益的机制，提供了可能的解释。

非ST-段抬高型心肌梗死患者在最大耐受剂量他汀治疗的基础上，早期加用PCSK9抑制剂依洛尤单抗强化降脂治疗12个月，进一步增加了目标动脉节段及富脂斑块的最小FCT，减小了最大脂质弧，显著稳定冠脉易损斑块，治疗获益的程度与降脂强度相关。

注：稳定和逆转斑块不在依洛尤单抗适应症范围之内。

参考文献

[1] Gili S, Iannaccone M, Colombo F, et al. Effects of statins on plaque rupture assessed by optical coherence tomography in patients presenting with acute coronary syndromes: insights from the optical coherence tomography (OCT)-FORMIDABLE registry. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2018; 19(5): 524-531.

[2] 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组, 心血管病影像学组. 光学相干断层成像技术在冠心病介入诊疗领域的应用中国专家建议. 中华心血管病杂志. 2017; 45(1): 5-12.

[3] Kataoka Y, et al. Plaque microstructures in patients with coronary artery disease who achieved very low low-density lipoprotein cholesterol levels. Atherosclerosis 2015;242:490-5.

[4] Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016; 316(22): 2373-2384.

[5] Nicholls, SJ. ESC 2021: The Digital Experience. Aug 27-31, 2021. Late Breaking Trials in ACS: HUYGENS Oral Presentation.

[6] Gregg W Stone,et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis.N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3)226-35.

[7] Yano H, et al. Effect of evolocumab therapy on coronary fibrous cap thickness assessed by optical coherence tomography in patients with acute coronary syndrome.J Cardiol . 2020 Mar;75(3):289-295.

[8] Sabatine MS et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease.N Engl J Med 2017;376:1713-22.

依洛尤单抗注射液简要处方

【通用名称】依洛尤单抗注射液

【成份】人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2），针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin 9型（PCSK9）。

【性状】无菌、无色至淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。

【适应症】1. 降低心血管事件的风险：在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。通过：与最大耐受剂量的他汀类药物联合用药，伴随或不伴随其他降脂疗法，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。2. 原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常：可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)或混合型血脂异常患者的治疗，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平：在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到 LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。3. 纯合子型家族性高胆固醇血症：用于成人或 12 岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。可与饮食疗法和其他降低密度脂蛋白（LDL）治疗（例如他汀类药物、依折麦布、LDL 分离术）合用，用于患有纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）且需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者。

【规格】1mL:140mg

【用法用量】皮下注射给药。对于已确定的心血管疾病成人患者或用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常的成人患者，推荐皮下给药剂量为 140 mg每两周 1 次或 420 mg 每月1次。对于 HoFH 患者，推荐皮下给药剂量为 420 mg 每月 1 次。

【不良反应】在临床研究中观察到的不良反应：鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位反应、过敏反应等。上市后使用经验包括患者自愿报告的不良反应：过敏反应（血管性水肿）和类流感样疾病。详细信息请参见说明书。

【禁忌】禁用于对依洛尤单抗注射液有严重过敏反应史的患者。

【注意事项】如果发生严重过敏反应的体征或症状，须终止依洛尤单抗注射液治疗，根据标准治疗方案进行治疗，并进行监测直至体征和症状缓解。

【药物相互作用】合并使用本品时无须调整他汀类药物剂量。

【包装】一次性预充式 SureClick® 自动注射笔：1支、2支、3支/盒

【贮藏】以原包装纸盒存放于2°C -8°C的冰箱中避光保存。请勿冷冻。请勿振摇。依洛尤单抗注射液可在室温下（20℃-25℃）于原包装纸盒中储存30天。请勿暴露于25°C以上的温度。

【上市许可持有人】名称：Amgen Inc. 地址：One Amgen Center Drive, Thousand Oaks, CA 91320 美国

【生产企业】Amgen Manufacturing Limited, State Road 31, Km 24.6, Juncos, PR 00777, 美国

【批准文号】进口药品注册证号：S20180021，S20180022

【说明书版本】核准日期：2018年7月31日，修改日期：2019年1月15日，2019年11月22日，2020年9月29日。

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AMG_Repatha_CN_2022_09_021  ，截止2025年3月18日过期

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