替尔泊肽刊登NEJM！MASH治愈率颠覆医学传统，肝脏重生！

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），前称非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或非酒精性脂肪肝病（NAFLD），是一种患病率与肥胖和2型糖尿病并行增长的慢性进展性肝病。MASH的特点是肝脏中过量脂肪积累、肝细胞炎症和损伤，可能伴有肝纤维化。

替尔泊肽（Tirzepatide）是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂，本研究（SYNERGY-NASH）旨在评估其在治疗伴有中度或重度肝纤维化的MASH患者中的有效性和安全性。

一、研究方法

本项2期临床试验纳入18至80岁、体质量指数（BMI）27至50的参与者，他们经活检确认患有MASH并伴有F2或F3期肝纤维化。参与者随机分配接受每周一次皮下注射替尔泊肽（5mg、10mg或15mg）或安慰剂，治疗周期为52周。

研究的主要终点是52周时MASH的缓解且肝纤维化未恶化。次要终点包括肝纤维化改善至少一级、NAFLD活动评分改善、以及通过磁共振成像评估的肝脏脂肪含量和体重变化。

二、 研究结果

1．受试者数据

190名参与者完成了随机化，其中87%完成了整个试验，83%在52周后进行了可评估的肝脏活检。参与者的基线特征在各组间大体相似，除了γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平安慰剂组较替尔泊肽组略高。大多数参与者为白人（86%）或亚洲人（12%），平均年龄54.4岁，平均BMI36.1，57%为女性，58%患有2型糖尿病，57%有F3期肝纤维化。

2. 有效性

替尔泊肽在治疗MASH方面显示出显著的疗效。所有三个剂量组（5mg、10mg、15mg）的替尔泊肽在52周时 MASH缓解且肝纤维化未恶化的主要终点达成率均显著优于安慰剂组。具体来看，5mg 替尔泊肽组有44%的参与者达到了主要终点，10mg组为56%，而15mg组则高达62%，与安慰剂组的10%相比差异显著（P<0.001）。

在关键次要终点方面，即肝纤维化改善至少一级且MASH未恶化的参与者比例，5mg 替尔泊肽组为55%，10mg组为51%，15mg组也为51%，而安慰剂组为30%。此外，替尔泊肽治疗还与体重显著下降相关，5mg、10mg、15mg组的平均体重变化分别为-10.7%，-13.3%，和-15.6%，安慰剂组仅为-0.8%。

在血清生物标志物方面，替尔泊肽治疗导致丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和GGT水平的显著降低，且在5mg、10mg、15mg 替尔泊肽组中，ALT水平正常化的比例分别为47%、64%和75%，而安慰剂组仅为12%。这些结果表明，替尔泊肽不仅能缓解MASH的病理状态，还能改善与肝脏健康相关的生物标志物，为MASH患者提供了一种潜在的有效治疗选择。

主要和关键次要终点

平均肝酶水平变化趋势

3. 安全性

替尔泊肽组共有92%的参与者报告了不良事件，而安慰剂组这一比例为83%。替尔泊肽治疗中最常见的不良事件是胃肠道反应，大多数（96%）为轻度或中度。因不良事件导致替尔泊肽或安慰剂治疗中断的比例均为4%。替尔泊肽组报告了9例（6%）严重不良事件，安慰剂组为3例（6%）。此外，替尔泊肽组中有4名参与者（3%）报告了与胆囊相关的不良事件，而安慰剂组为1名（2%）。在本研究中，未观察到药物诱导的肝损伤或急性胰腺炎病例，这为替尔泊肽的安全性提供了重要证据。

三、讨论

替尔泊肽作为一种GIP和GLP-1双重受体激动剂，在52周的治疗期内显示出比安慰剂更高的MASH缓解率。治疗还伴随着肝纤维化、NAFLD活动评分的改善。此外，替尔泊肽治疗组患者体重、血清肝脏损伤标志物以及肝脏脂肪含量等相关生物标志物改善情况也优于安慰剂组。

替尔泊肽的安全性与之前在2型糖尿病、肥胖或两者兼有的患者中进行的3期临床试验中观察到的一致。胃肠道事件是最常见的不良事件，大多数为轻度或中度。

结论

替尔泊肽在治疗MASH伴肝纤维化方面展现出了较安慰剂更高的疗效，特别是在MASH的缓解和肝纤维化的稳定方面。然而，需要更大样本量和更长时间的研究来进一步评估替尔泊肽的长期疗效和安全性，并确定其对预防重大不良肝脏结果的潜在影响。

参考文献

【1】Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. Published online June 8, 2024. doi:10.1056/NEJMoa2401943.