《Lancet》子刊：中国团队揭示HPV感染关联多种癌症风险

人类乳头瘤病毒（HPV）感染是全球范围内常见的病毒感染，已知与多种癌症如宫颈癌密切相关。然而，除了已广泛研究的肛生殖道和口咽部位癌症外，HPV感染与其他特定部位癌症之间的关联尚未得到系统全面的评估。为了填补这一空白，来自中国的研究团队进行了一项系统综述和荟萃分析了现有的观察性研究。这项伞状研究综述旨在汇总现有的研究证据，评估HPV感染与非生殖器及非口咽部特定癌症风险之间的关联，并评价这些关联的强度和可信度。

一、研究方法

研究从PubMed、Embase和Web of Science数据库检索文献，截止日期为2024年3月9日，筛选符合条件的系统综述和Meta分析，主要关注HPV感染与非肛生殖道和非口咽部特定癌症风险的关联。研究评估了每项系统综述和Meta分析的方法学质量，采用AMSTAR工具进行评分，并根据GRADE标准评估证据的可信度。通过随机效应模型计算合并效应值和95%置信区间 （CI），使用I²统计量评估研究间的异质性，并检测小样本效应和过度显著性偏倚。所有统计分析均在STATA 16和IBM SPSS 22中进行。

二、研究结果

研究共纳入了31项研究，报告了87个关联的Meta分析估计值，涵盖了1191项独立研究和336,195名参与者。其中，HPV-18型感染与乳腺癌的关联被评为具有说服力的证据（OR = 3.48，95% CI: 2.24–5.41，P < 0.001）。另外，11个关联被确定为高度暗示性证据，这些证据显示HPV感染与口腔鳞状细胞癌（OR = 7.03, 95% CI: 3.87–12.76）、食管癌（OR = 3.32, 95% CI: 2.54–4.34）、食管鳞状细胞癌（OR = 2.69, 95% CI: 2.05–3.54）、肺癌（OR = 3.60, 95% CI: 2.59–5.01）和乳腺癌（OR = 6.26, 95% CI: 4.35–9.00）的风险增加有关。

大多数关联存在高异质性（66.7%），少部分关联显示小样本效应（25.3%）和过度显著性偏倚（28.7%）。根据GRADE评价，只有一个关联的可信度被评为高（HPV感染与乳腺癌风险的关联）。

非肛生殖道和非口咽部特定癌症与HPV感染之间12个关联的说服性证据（I类）或高度暗示性证据（II类）汇总

AMSTAR，用于评估系统性综述的测量工具；CI，置信区间；FFT，新鲜冰冻组织；GRADE，推荐、评估、开发和评估的分级；HPV，人乳头瘤病毒；PET，石蜡包埋组织。

评估人乳头瘤病毒（HPV）感染与非肛生殖道和非口咽部特定癌症关联的Meta分析的强度。圆圈的大小反映了随机效应大小的程度。

其他HPV基因型包括6、11、13、17、19、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82。

注：DNA，脱氧核糖核酸；ELISA，酶联免疫吸附试验；FFT，新鲜冰冻组织；HIV，人类免疫缺陷病毒；HPV，人乳头瘤病毒；PCR，聚合酶链反应；PET，石蜡包埋组织。

三、讨论和总结

总体而言，该研究发现了一项有说服力的证据，即HPV-18感染与乳腺癌风险增加相关。此外，还发现了11项高度暗示性证据，涉及口腔鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、食管癌和肺癌。这些结果与之前的研究相一致，并提供了一些可能的生物学机制。

● 对于乳腺癌，存在有力的证据支持HPV-18感染与乳腺癌风险增加之间的关联。然而，HPV在乳腺癌中的具体机制尚不完全清楚，尽管有一些假设，如通过血液、淋巴系统或其他体液传播至乳腺、细胞外囊泡介导的传播等。也有研究指出，HPV感染可能通过一系列途径影响乳腺癌的发展，包括调节DNA修复和细胞周期控制等途径。此外，HPV-18可能通过诱导DNA双链断裂等方式加剧乳腺癌的发展。然而，尚需进一步的研究验证这些假设和分子机制。

● 对于口腔鳞状细胞癌和食管鳞状细胞癌，存在高度暗示性证据支持HPV感染与其风险增加之间的关联。HPV在口腔鳞状细胞癌中的作用可能与病毒的肿瘤抑制基因表达有关，而在食管鳞状细胞癌中可能与雌激素受体和HPV病毒的相互作用有关。一些研究指出，口腔和食管黏膜的性行为是HPV感染和传播的主要途径之一。

● 对于肺癌，高度暗示性证据表明HPV感染与其风险增加相关，尤其是在组织样本中检测到HPV的情况下。一些可能的机制包括通过血液传播、未受保护的口腔性行为以及通过吸入空气进行感染。与一个国际性的汇总分析相一致，该分析发现肺癌组织几乎有4倍可能是HPV阳性，而大多数女性肿瘤患者携带了整合的HPV-DNA，这表明了HPV在肺癌中的可能作用。然而，这些机制尚需进一步验证。

● 在面对HPV感染与癌症风险增加之间的关联时，疫苗接种显得尤为重要。HPV疫苗接种可能为预防这些癌症提供了一种有效的手段，尤其是在高风险群体中。目前的证据支持了HPV疫苗接种的潜在益处。因此，推广HPV疫苗接种以及加强对疫苗接种的监督和推广工作，或对减少HPV相关癌症的发病率和死亡率产生积极的影响。

总体而言，尽管存在一些局限性，如方法学上的限制、数据来源的异质性等，但该研究的发现提示临床医生，HPV感染可能在非生殖器及非口咽部癌症的发生中扮演着角色。特别是HPV-18与乳腺癌的关联，为未来的预防和治疗策略提供了新的视角。同时，能够为公共卫生预防措施提供科学依据，并指导未来更大规模的前瞻性队列研究。未来的研究应该更加注重不同地区、样本大小和癌症类型的差异，并采用更为敏感的检测方法来验证这些关联。

参考文献

【1】 Cao F, Li Y-Z, Zhang D-Y, Wang X-Y, Chen W-X, Liu F-H, Men Y-X, Gao S, Lin C-Q, Zou H-C, Gong T-T, Wu Q-J. Human papillomavirus infection and the risk of cancer at specific sites other than anogenital tract and oropharyngeal region: an umbrella review. EBioMedicine. 2024;104:105155.[Published online: May 13, 2024.]doi:10.1016/j.ebiom.2024.105155]. doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105155.