Lancet子刊｜未治疗乙肝肝硬化患者死亡率飙升3倍，治疗能否逆转结局？

肝硬化是全球范围内导致疾病和死亡的重要原因。2016年，肝硬化位列全球死亡原因的第11位，占全球死亡人数的2.2%，这一比例在2017年上升至2.4%。在北美，超过一半的肝硬化病例归因于乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），尤其是HBV被认为导致了发达国家约四分之一的肝癌病例。2021年，世界卫生组织（WHO）估计在HBV感染者中，每十人中就有一人可能因肝硬化而迫切需要治疗。虽然并非所有乙肝患者都被建议接受治疗，但国际指南建议对患有肝硬化的乙肝患者进行治疗，以控制HBV病毒血症，防止疾病并发症并延长生存期。然而，很少有研究在群体层面探讨乙肝治疗对全因和肝病相关死亡率的影响。

近期，一项来自加拿大英属哥伦比亚大学（UBC）的研究发表在了The Lancet Regional Health上，旨在评估乙肝治疗与全因和肝病相关死亡率之间的关联。研究结果将为乙肝相关肝硬化患者的治疗提供重要的科学依据，并强调了治疗在改善患者预后中的关键作用。

研究方法

研究使用BC肝炎检测者队列（BC Hepatitis Testers Cohort）的数据，该队列包括1990年至2015年期间在不列颠哥伦比亚省（BC）检测出HBV阳性的45,000多人，以及1992年1月3日至2020年12月31日接受HBV治疗的人群。研究对象为在此期间根据BC病毒性肝炎检测指南诊断为慢性HBV感染并诊断出肝硬化的患者。研究将HBV阳性患者根据是否接受抗病毒治疗（如替诺福韦、恩替卡韦等）分为治疗组和未治疗组。最终共纳入4962名HBV阳性并确诊肝硬化的个体，其中2386人接受了HBV治疗。主要结局为全因死亡率和肝脏相关死亡率，次要结局包括肝硬化相关并发症的发生率。

研究结果

1. 总体死亡率与肝脏相关死亡率

● 在整个研究样本中，未接受治疗的个体相比接受治疗的个体，其粗略的全因死亡率和肝脏相关死亡率更高。

● 未接受治疗的个体的全因死亡率为115.47/1000人年（95% CI: 110.14-121.07），而接受治疗的个体的全因死亡率为35.72/1000人年（95% CI: 32.97-38.70）。

● 未接受治疗的个体的肝脏相关死亡率为49.86/1000人年（95% CI: 46.40-53.59），而接受治疗的个体的肝脏相关死亡率为11.39/1000人年（95% CI: 9.88-13.13）。

● 对于同时感染HCV且接受HBV治疗的个体，全因死亡率为56.90/1000人年，肝脏相关死亡率为27.24/1000人年。未接受HBV治疗的HCV感染个体，全因死亡率为147.89/1000人年，肝脏相关死亡率为68.15/1000人年。

A. 肝硬化和HBV患者全因死亡率的调整后累计发生率（1990-2015年）

B. 肝硬化和HBV患者肝脏相关死亡率的调整后累计发生率（1990-2015）

C. 肝硬化和HBV患者全因死亡率的调整后生存概率（与HCV感染的相互作用）（1990-2015年）

D. 肝硬化和HBV患者肝脏相关死亡率的调整后生存概率（与HCV感染的相互作用）（1990-2015年）

注：HCV：丙型肝炎病毒；HBV：乙型肝炎病毒；HBV trt & HCV (+)：合并HBV和HCV感染并接受HBV治疗；HBV trt & HCV (−)：HBV感染但无HCV合并感染并接受HBV治疗；No HBV trt & HCV (+)：合并HBV和HCV感染但未接受HBV治疗；No HBV trt & HCV (−)：HBV感染但无HCV合并感染且未接受HBV治疗

2. HBV治疗与全因死亡率及肝脏相关死亡率的关联

● 在IPTW分析中，经过调整潜在混杂因素和竞争死亡风险（针对肝脏相关死亡）的影响后，HBV治疗与全因死亡率和肝脏相关死亡率的关联的调整风险比（aHR）和调整特定风险比（asHR）分别为0.74（95% CI: 0.65-0.84）和0.72（95% CI: 0.58-0.89）。

● 其他与全因死亡率和肝脏相关死亡率相关的风险因素包括高龄、HCV感染、慢性肾病、注射毒品使用、高血压和酒精使用障碍。

3. 敏感性分析

● 在敏感性分析中，与未接受治疗的个体相比，按替诺福韦和恩替卡韦与其他抗病毒药物的使用情况分层后，HBV治疗与全因死亡率和肝脏相关死亡率的关联的aHR和asHR分别为0.62（95% CI: 0.50-0.77）对0.72（95% CI: 0.65-0.80）和0.40（95% CI: 0.26-0.63）对0.69（95% CI: 0.58-0.83）。

● 在考虑HCC作为中介的中介分析中，HBV治疗与全因死亡率和肝脏相关死亡率的关联的aHR和asHR分别为0.98（95% CI: 0.92-1.04）和0.70（95% CI: 0.63- 0.76）。

4. HCV感染对HBV治疗与全因死亡率及肝脏相关死亡率关联的影响

● 与没有HCV感染且接受HBV治疗的肝硬化个体作为参考相比，HCV感染且未接受HBV治疗的个体全因死亡率和肝脏相关死亡率的风险更高（aHR=1.57; 95% CI: 1.22-2.04 和 asHR=1.60; 95% CI:1.25-2.05）。

● 没有HCV感染且未接受HBV治疗的个体相比参考类别也有更高的全因死亡率和肝脏相关死亡率的风险（aHR=1.42; 95% CI: 1.12-1.79 和 asHR=1.45; 95% CI: 1.16-1.81）。

A．1990年至2015年在BC省接受HBV治疗与未接受HBV治疗的肝硬化患者的30年累积全因死亡率。肝硬化患者在25年随访期间接受和未接受HBV治疗的累积全因死亡率。

B．1990年至2015年在BC省接受HBV治疗与未接受HBV治疗的肝硬化患者的30年累积肝相关死亡率。肝硬化患者在20年随访期间接受和未接受HBV治疗的累积肝相关死亡率。

C．1990年至2015年在BC省接受HBV治疗与未接受HBV治疗的肝硬化患者的30年累积全因死亡率与HCV感染的相互作用。

D. 1990年至2015年在BC省接受HBV治疗与未接受HBV治疗的肝硬化患者的30年累积肝相关死亡率与HCV感染的相互作用。

注：HCV，丙型肝炎病毒；HBV，乙型肝炎病毒；HBV trt & HCV (+)，合并HBV和HCV且接受HBV治疗；HBV trt & HCV (−)，未合并HCV且接受HBV治疗；No HBV trt & HCV (+)，合并HBV和HCV且未接受HBV治疗；No HBV trt & HCV (−)，未合并HCV且未接受HBV治疗

讨论和总结

在这项基于人群的研究中，发现未接受治疗的HBV和肝硬化患者的全因和肝相关死亡率较高。在调整了混杂因素和潜在的竞争死亡风险后，HBV的治疗显著降低了HBV感染和肝硬化患者的全因死亡风险和肝相关死亡风险，约减少了四分之一。死亡风险在老年人和东亚及南亚以外的其他族裔中更为显著。此外，未接受HBV治疗且合并HCV感染的研究参与者，其全因死亡风险和肝相关死亡风险更高。这些发现强调了HBV治疗在降低HBV感染和肝硬化患者全因死亡率和肝相关死亡率中的重要性。

研究表明，尽管诊断为HBV和肝硬化，接受治疗的人数仍然很少。这可能与以下因素有关：难以与医疗系统建立联系的群体（如注射毒品者和有酒精使用障碍者）以及患者拒绝治疗。因此，需要采取干预措施以提高治疗的接受率，从而改善HBV患者的健康结果。

本研究还显示，HBV-HCV合并感染与全因死亡风险和肝相关死亡风险增加有关。未治疗的HCV感染可能会进一步加剧HBV患者的死亡风险。如果HBV也未治疗，情况将更加严重。因此，HBV-HCV合并感染者需要同时接受两种病毒的治疗。

尽管本研究存在一些局限性，如缺乏某些变量（如教育程度、吸烟、饮食模式、体力活动水平、治疗方案剂量、HBVDNA水平及临床生物标志物等）。其次，观察性研究中无法完全排除混杂因素。因此，进一步研究导致这些患者未接受治疗的原因是必要的。

总的来说，这项研究表明了早期HBV治疗对减少HBV和肝硬化患者的全因死亡率和肝相关死亡率至关重要。同时，早期筛查和管理HCV也可进一步降低死亡率。提示临床医生应对肝炎患者及时诊断和治疗，以及加强疾病管理的重要性。

参考文献

Makuza JD, Jeong D, et al. Association of hepatitis B virus treatment with all-cause and liver-related mortality among individuals with HBV and cirrhosis: a population-based cohort study. Lancet Reg Health Am. 2024 Jun 28;36:100826. doi: 10.1016/j.lana.2024.100826.